[发明专利]茚地普隆的合成方法

说明书

技术领域

本发明涉及茚地普隆新的合成方法，具体地说，是一种以3-氨基苯乙酮为原料，经碱金属3-(N-甲基-N-乙酰基)胺基-β-酮苯基丙醛烯醇盐与(3-氨基-1H-吡唑-4-基)-2-噻吩甲酮缩合高效合成茚地普隆的方法。

技术背景

“失眠症”是指患者睡眠不足或与睡眠感觉相关的所有不适状态。失眠症是一种常见疾病。失眠最直接的后果，就是导致人体新陈代谢的紊乱，降低生产效率，引起情绪、行为和精神运动功能方面变化；另外失眠症与其他一些疾病相关，包括抑郁症、焦虑症、胃肠道及心血管系统的障碍等。上世纪九十年代芝加哥大学的连续试验充分说明了这一点：接受试验的人群，每晚只允许睡4个小时，试验时间跨度为6天。结果发现，他们的内分泌能力、以及对胰岛素的反应能力分别下降了30％，而这些指标的大幅度降低，往往是糖尿病的早期征兆。另有报道，长期失眠者的严重意外事故和外伤发生率明显比正常人高。据报道，在洛杉矶成人中开展的一项调查结果表明，在调查范围内约有32％的成年人患有失眠症，同样的调查在弗罗里达Alachua郡开展的结果是至少45％的被调查成年人口报告患有入睡或保持睡眠状态困难，在意大利的圣马力诺被调查的人口中，约有13％的人群患有失眠症。WHO的资料显示，全球有近1/4的人受到失眠困扰。失眠症与个体的年龄和性别有关，在较年长的个体和女性中发病率比较高。失眠在我国是一个很普遍的的问题，流行病学调查表明，成人失眠症的发病率为30～35％，特别是以妇女和老人居多。中华医学会的调查资料显示，我国睡眠障碍患病率达42.7％，约有3亿中年人患有睡眠障碍。

失眠处理不当，既是一个医疗问题，也是一个社会问题。传统意义上，对失眠症的处理包括病因学因素的治疗和缓解，改善睡眠质量以及使用安眠药。目前，对失眠症的治疗手段主要采取药物治疗和非药物治疗两种：非药物治疗的首要原则是“睡眠卫生”(sleep hygiene)，这对各种原因引起的失眠都是必要的；当失眠严重而睡眠卫生和非药物治疗无效时，药物治疗便成为首选。

目前临床用于治疗失眠症的药物主要有巴比妥及非巴比妥类、苯二氮卓类、抗组织胺药、抗精神病药物及其它镇静药，其中苯二氮卓类应用最为广泛。苯二氮卓类药物主要通过与GABA(γ-氨基丁酸)受体结合，调节抑制性神经递质GABA的释放，减弱神经元的活动而发挥作用。但同时由于苯二氮卓类药物对GABA受体亚型的结合缺乏选择性，因而常导致不良反应的发生，如记忆障碍、次日仍残留有镇静作用、宿睡现象等。因此，开发一种疗效确切、不良反应轻、快速起效的药物已显得十分必要。

在用于治疗失眠症的专利药物中，第一个非苯二氮卓类药物-目前的市场领导者Ambien的专利已于2007年到期，这将为改良后的新一代品牌药物提供一个巨大的市场机会。第二个非苯二氮卓类药物为Zaleplon(扎来普隆)。第三个非苯二氮卓类药物即由美国辉瑞和Neurocrine公司共同开发的茚地普隆(indiplon)，作为一种新型的吡唑并嘧啶类药物，可选择性地与GABA_A受体α₁亚型作用，这种特异性结合可减少苯二氮卓类药所具有的不良反应的发生。茚地普隆作为新近研发出来的非苯二氮卓类安全有效的镇静催眠药，起效快，作用时间短，无明显宿醉作用、反跳性失眠及戒断症状，疗效显著而且耐受性好，作用时间短暂使不良反应也相应地减少，是失眠患者的福音。茚地普隆可能成为睡眠药物的金标准(Gold standard)。目前，茚地普隆已完成III期临床研究实验，预计将于近期内首先在美国上市。

现有的茚地普隆合成方法，有试剂昂贵、安全性差、反应时间长、收率低、后处理烦琐等缺点，如：乙酰胺基的甲基化反应，通常采用氢化钠为碱，试剂昂贵、不安全，反应时间长；烯胺合成法，由于使用DMF-DMA，试剂昂贵；缩合反应使用有机溶剂冰醋酸，后处理使用碳酸氢钠，产生大量二氧化碳气体，既不安全又不环保，后处理烦琐、难以大规模合成等。

茚地普隆的化合物专利最早见于1985年美国氰氨公司Dusza申请的美国专利(US Pat.NO.4521422)，此专利报道了芳基和杂环芳基[7-(芳基和杂环芳基)-吡唑[1，5-a]嘧啶]甲酮类化合物(II)作为对哺乳动物具有镇静安眠、抗焦虑和骨骼肌松弛活性的新化合物及其合成方法。可由取代吡唑(a)与取代3-二甲胺基-2-丙烯-1-酮(b)缩合而得。