[发明专利]一种多西他赛的合成方法

说明书

技术领域

本发明涉及多西他赛原料药的合成方法，进一步涉及的是对多西他赛中间体进行脱保护 基反应合成多西他赛的方法。

背景技术

多西他赛(Docetaxel，简称DOC)为半合成紫杉类抗肿瘤药，其结构式为：

多西他赛的来源为由红豆杉中提取的前体10-去乙酰基浆果赤霉素 (10-deacetylbaccatinIII，简称10-DABIII)半合成而来。以10-DABIII(1)为母体，在C-13 位引入活性侧链中间体(2)而得到，中间体(2)含有羟基保护基R。

由于10-DABIII为多元醇，在引入C-13位侧链之前需把其它位游离羟基保护起来。C-1 位活性较低，通常保护7、10位的羟基。在引入C-13侧链之后，需要将7、10位的羟基保护 基以及所引入侧链2’上的羟基保护基脱保护才能得到多西他赛。

常用的羟基保护基有许多，中国专利CN101128449中公开了多西他赛7、10和2’位的 保护基可选自硅烷基或氯化基团，其中硅烷基包括三乙基硅基、三甲基硅基、三苯基硅基等， 氯化基团包括2，2，2-三氯乙氧羰基、2-(2-三氯甲基丙氧基)羰基等。不同类羟基保护基的活 性不一样，脱保护方法不尽相同，如羟基保护基为2，2，2-三氯乙氧羰基时，脱保护基反应需加 入锌粉，而羟基保护基为三乙基硅基时，脱保护基反应无需加入锌粉。而实际生产中由于原 料及中间体的来源不一样，7、10位的羟基保护基与2’位的保护基有时会互不相同，例如市 售的多西他赛母体中间体10-DABIII(1)的7、10位的羟基保护基多为2，2，2-三氯乙氧羰基， 市售的与多西他赛母体13位相接的侧链中间体(2)的羟基保护基R多为三乙基硅基，而将 这两种中间体对接进行缩合反应，对生成的中间体进行脱保护基反应合成多西他赛时，以同 样的方法同时脱掉所有羟基保护基，会导致产物复杂，不易纯化。而且已公开的多西他赛合 成方法均用柱层析法纯化多西他赛，工业成本较高。

因此对于7、10和2’位的羟基保护基不同的多西他赛中间体，需要有适当的方法进行 脱保护基反应，以得到较高纯度的多西他赛粗品，易于纯化。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是提供一种多西他赛的合成方法，特别是将7、10和2’位 的羟基保护基不同的多西他赛中间体通过脱保护基反应合成多西他赛的方法，该方法得到的 多西他赛粗品易于纯化，有利于工业化生产。

本发明的技术方案对如下结构的多西他赛中间体进行脱保护基反应制备多西他赛，

其中X为三氯乙氧羰基，Y为三乙基硅基或(1-乙氧基)乙基，其特征在于，包括如下步骤：

(1)将所述多西他赛中间体溶解于冰醋酸中，加入甲醇和水；

(2)搅拌反应，直至多西他赛中间体13位侧链上2’位羟基保护基被脱掉；

(3)加入锌粉，搅拌反应至脱去多西他赛中间体7、10位上的羟基保护基；

(4)过滤，所得滤液在搅拌下滴加纯水析出固体，直至固体完全析出；

(5)过滤得到多西他赛粗品；

进一步优化，所述步骤(1)中多西他赛中间体与冰醋酸的质量体积比为1∶1～20，优选 1∶4；冰醋酸与甲醇和水的体积比分别为2∶0.5～1和1∶0.025～0.1。

所述步骤(2)中反应温度为10～60℃。

所述步骤(3)中锌粉的加入量与步骤(1)所述多西他赛中间体的质量比为0.25～1∶1； 反应温度为10～60℃。

所述步骤(2)和步骤(3)中以高效液相色谱法监测反应进度，每步脱保护基的反应液 中原料含量到0.5％以下时为反应终点。HPLC条件如下：色谱柱SUPELCO C18(250×4.6mm， 5μm)，流动相水-乙腈(5∶95，V/V)，进样量10μL，检测波长231nm，柱温：25℃，流 速：1.0ml/min。

本发明的方法还包括多西他赛粗品的纯化。

所述多西他赛粗品的纯化包括如下步骤：

(1)将多西他赛粗品用乙酸乙酯溶解；

(2)搅拌下滴加石油醚，析出固体，石油醚与所述步骤(1)中乙酸乙酯的体积比为1～4∶1；

(3)继续搅拌2～10小时至固体析出完全；

(4)过滤，干燥。