[发明专利]载药脂质体及其制备方法

说明书

【技术领域】

本发明属于药物制剂学领域，更具体地说，本发明涉及一种载药脂质体及其制备方法。

【背景技术】

脂质体(liposomes)是一种由排列有序的脂质双分子层组成的单层或多层微囊。脂质体属于胶体系统，具有类似细胞的结构，与细胞膜亲和力强，可以增加被包封药物透过细胞膜的能力。脂质体生物相容性好，可实现药物体内靶向递送，具有延长药物作用时间、增加药物的体内外稳定性、降低药物毒性，增强药理作用等诸多优点。

近年随着脂质体研究的深入，个性化脂质体越来越多，如磁性脂质体、温敏脂质体、免疫脂质体等，并且根据需要，脂质体可以将粒径限定于微米级或纳米级，尤其是纳米级脂质体在靶向控释、增强药物稳定性、提高载药量、批量化生产和灭菌等方面具有较明显的优点。

早期研究制备的脂质体主要成分是天然磷脂，如卵磷脂、脑磷脂、磷脂酰胆碱、磷脂酰丝氨酸、磷脂酰乙醇胺等。由于其天然磷脂结构中存在不饱和键，因此容易氧化，制成的脂质体稳定性差，容易聚集，药物容易渗漏出来。

氢化或合成的磷脂材料不易氧化，可以合用胆固醇，也可以单独应用，制成的脂质体稳定性明显提高。

已有报道的人工氢化或合成的磷脂材料制成的载药脂质体虽然比天然磷脂制成的脂质体稳定性有了提高，但长时间放置于环境中仍然存在聚集、热稳定性差、药物渗漏等问题，因此影响其制剂的有效、安全和稳定。

羟乙基淀粉由支链淀粉衍生而出，是富含淀粉的复合物，为高分子胶体物质。本品按分子量的大小分为可细分为：低分子羟乙基淀粉(羟乙基淀粉20，羟乙基淀粉40)、中分子羟乙基淀粉(羟乙基淀粉130/0.4，羟乙基淀粉200/0.5)与高分子量高取代级的羟乙基淀粉(羟乙基淀粉480/0.7)。本品静脉滴注后，较长时间停留于血液中，提高血浆渗透压，扩充血容量，使组织液回流增多，迅速增加血容量，稀释血液，维持人体正常血压。并能增加细胞膜负电荷，使已聚集的细胞解聚，有抑制血管内红细胞聚集作用，降低全身血粘度，改善微循环。目前羟乙基淀粉主要作为临床代血浆，应用于低血容量性休克。

【发明内容】

本发明要解决的技术问题是针对现有的载药脂质体及其制备方法的不足之处，提供一种稳定性高的载药脂质体及其制备方法。

我们在研究提高脂质体的有效性和稳定性的实验中发现，羟乙基淀粉包被的氢化磷脂或合成磷脂材料制备的脂质体不但具有较好的物理稳定性，明显提高脂质体对光、热的稳定性，并且可以延长药物的释放时间。进一步实验发现，利用干燥工艺将羟乙基淀粉包被的载药脂质体制成固体后，便于制成各种制剂，也便于制剂的保存和运输，增加制剂体内外的稳定性，延长体内循环时间。

经过多次试验，为提高脂质体的稳定性，本发明采用了以下的技术方案：

本发明的脂质体中含有氢化磷脂或合成磷脂成分和保证脂质体结构稳定的羟乙基淀粉，还含有药学上认可的表面活性剂、多元醇或糖类、大分子骨架支持剂，脂质体中的磷脂成分与羟乙基淀粉之间可为任意比例，当磷脂成分包括两种或两种以上时，它们之间也可为任意比例，该脂质体包载具有治疗、保健、美容作用的中药、西药或生物制品药物。

上述的氢化磷脂包括：氢化蛋黄磷脂和/或氢化大豆磷脂，合成磷脂是指药学已公知的合成磷脂及其聚乙二醇修饰衍生物，包括：二棕榈酰磷脂酰乙醇胺、二棕榈酰磷脂酰胆碱、二硬脂酰磷脂酰胆碱、二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱、二油酰磷脂酰乙醇胺、二棕榈酰磷脂酰甘油、二棕榈酰磷脂酸其中一种或几种以及它们的聚乙二醇修饰衍生物。

上述的羟乙基淀粉包括低分子量羟乙基淀粉、中分子量羟乙基淀粉与高分子量高取代级的羟乙基淀粉。

上述的药学上认可的表面活性剂、多元醇或糖类、骨架支持剂包括：吐温、司盘、油酸、十六醇、十八醇、甘油、单硬脂酸甘油酯、丙二醇、甘露醇、海藻糖、葡萄糖、乳糖、壳聚糖、聚乙二醇、泊洛沙姆、明胶。

上述的载药脂质体的制备方法包括如下步骤：

步骤(a)磷脂类成分加入到醇溶液中溶解，转入到含有表面活性剂的水溶液中，利用注入法、超声分散、搅拌或高压均化作用使其充分混匀，可采用不同孔径的滤膜过滤，形成粒径均匀且物理性质稳定的乳状微粒混悬液，羟乙基淀粉加入于所述含有表面活性剂的水溶液中或所述乳状微粒混悬液中；

步骤(b)加入适量的药学公认的骨架支持剂、稳定剂、抗氧化剂、pH调节剂、表面活性剂中的一种或几种，利用减压蒸发、减压干燥、喷雾干燥、冷冻干燥方法中的一种或几种干燥方法的组合得到脂质体固体或浓缩液。