[发明专利]一种不需要包衣的纳曲酮长效缓释制剂及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种不需要包衣的纳曲酮长效缓释制剂及其制备方法，适用于戒毒的长效防复吸治疗、酒精依赖治疗及用于治疗和预防老年痴呆等。

背景技术

阿片类物质依赖被定性为一种“复发性慢性脑病”，需要长期的药物治疗和心理治疗，但无论是阿片类激动剂或非激动剂类药物，其治疗后的复吸率都极高，达95％以上。纳曲酮是吗啡(阿片类物质)拮抗剂，其作用机理是通过与吗啡竞争性占据同一受体而产生“不可克服性”拮抗作用，同时也阻断吗啡到达受体部位，是一个具有亲和力而缺乏效应力的药物。自1984年美国FDA批准上市以来(我国的纳曲酮口服片剂是1995年上市的)，尚未见严重的临床毒副作用报道，具有较高的安全性，是预防复吸的首先药物。

从理论上讲，纳曲酮防复吸应有很好的临床效果，然而其临床治疗结果并不十分理想。纳曲酮防复吸治疗至少需要半年以上，当前临床使用的是盐酸纳曲酮口服片剂，必须每日服用，需要督促服药；加之吸毒病人依从性差，临床脱失率很高，能坚持服用纳曲酮片剂达半年以上的人数仅占用药人数的不到5％。再加上口服给药时，95％的纳曲酮被胃肠道迅速吸收，约1小时后达到最高血药浓度，其生物利用度只有40％，由此可见，纳曲酮普通制剂不能完全满足临床防复吸治疗的需要，解决这个问题的一个重要途径就是研究开发纳曲酮长效缓释制剂。如果将纳曲酮制成长效缓释剂，从而获得长期持续释药的目的，是非常具有其实用临床价值的。从文献中可以查到很多有关纳曲酮缓释剂的实验及临床报道。

缓释给药系统是指通过适宜的方法延缓药物在体内的吸收、分布、代谢及排泄的过程，从而达到延长药物作用时间的目的。该系统的基本原理是减少药物的溶出速率及扩散速度，使吸收速度减慢，达到延长疗效的目的。长效缓释剂的特点是：(1)作用时间长，应用方便，普通制剂需每日连给多次。(2)血药浓度平衡，用药安全，避免连续给药所产生的血药浓度的波动性。(3)减少常规剂型的毒副作用及其严重的肝首过代谢问题。最早纳曲酮长效缓释剂的研究是上世纪七十年代从美国开始的，但是一直没有突破长效缓释制剂含有有害有机物，有严重的毒副作用；缓释制剂的缓释时间短，一般在1-3个月，最多不超过半年；高分子材料无法彻底降解，与肌体组织形成包块，残留等问题。随着生物医药技术的进步和毒品形势的日益严峻，近年来，纳曲酮长效缓释剂再次成为研究的热点。

发明内容

本发明的目的在于提供一种不需要包衣的纳曲酮长效缓释制剂及其制备方法，使药物不含任何添加剂，高分子材料能够彻底降解没有残留，布药均匀，维持有效血药浓度的时间可以达到500-700天以上，使用更方便更安全更可靠。

为了达成上述目的，本发明的解决方案是：

一种不需要包衣的纳曲酮长效缓释制剂，其是由纳曲酮碱基与可生物降解的高分子材料外消旋型聚乳酸的混合物制成的纳曲酮碱基-外消旋型聚乳酸微球，经连续挤出挤压成型技术制成。其中，聚乳酸的中间产物是乳酸，将参与体内三羧酸循环，最终分解为水和二氧化碳。因此，聚乳酸是一个无毒，无刺激性的聚合物，具有很好的生物相溶性。

所述的外消旋型聚乳酸，平均分子量在5-40万道尔顿之间，固有粘度为0.53dL/g。

所述的纳曲酮碱基的含量在55％～80％以上。

本发明的纳曲酮长效缓释剂的制备方法是采用W/O/W溶剂挥发法，将一定比例的纳曲酮碱基及外消旋型聚乳酸的混合物，溶于一定比例的二氯甲烷中，然后加入一定量的蒸馏水及锌酸亚锡作催化剂，锌酸亚锡作催化剂可提高包封率及外消旋型聚乳酸的生物降解速度超声振荡形成初乳；随后将初乳溶液加入一定量1％的聚乙烯醇(水解度87-89％，4％的水溶液粘度系数在20℃时为40-46cP)溶液中，常温下，高速搅拌(1,500-2000rpm)直至二氯甲烷全部挥发；然后过滤，分离纳曲酮碱基-外消旋型聚乳酸聚合物，用蒸馏水洗3次，在30℃下抽湿干燥即得纳曲酮碱基-外消旋型聚乳酸微球；干燥后的微球用连续挤出挤压成型技术，根据治疗需要的缓释时间及纳曲酮碱基含量的不同要求，在设定的温度、压力和控制成型时间下，制成圆柱形、锥形或椭圆形颗粒，即得纳曲酮长效缓释制剂(在生产过程中可以成倍的扩大)，一次成型不需要包衣。

所述纳曲酮碱基及外消旋型聚乳酸混合的重量比在10/90～90/10(W/W)之间。

所述纳曲酮碱基-外消旋型聚乳酸微球具有完整的外形，微球的大小为直径在20-200微米(μm)之间，并呈现正态分布。

所述的纳曲酮长效缓释制剂形状是圆柱体、锥体或椭圆体颗粒。