[发明专利]蛇葡萄素前药及其制备方法与应用

说明书

技术领域：

本发明涉及药物领域，尤其涉及新颖的蛇葡萄素前药化合物，其制备方法和以该化合 物为活性成份的制剂。

背景技术：

蛇葡萄素又名二氢杨梅素，该化合物首次由Kotake和Kubota于1940从葡萄科蛇葡萄 属植物福建茶即楝叶玉葡萄A.Meliaefolia的叶中分离得到，命名为蛇葡萄素。蛇葡萄素被 证明有抗肿瘤、抗氧化、降血脂、消炎、抑菌等功效，但由于其溶解度小，且在肠道内可 能经细菌作用而被代谢，因此口服给药生物利用度低。另由于其水中溶解度小，不利于制 成注射给药形式。这些都是影响其在临床上应用的障碍，目前还未见蛇葡萄素单体的相关 产品应用于临床。虽然有文献报道(Ruan LP，Yu BY，et.al.Improving the solubility of ampelopsin by solid dispersions and inclusion complexes.Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis.2005，38(3)：457-64)采用固体分散体技术、环糊精包合技术等制剂技术 来提高蛇葡萄素的溶解度，但这些方法存在制备工艺复杂、成本高、不易工业化生产等缺 点。而采用表面活性剂、乙醇、二甲基亚砜等试剂来增加溶解度，又存在毒性或刺激性大 的缺点。因此，本领域迫切需要开发有效而又低毒的增加蛇葡萄素水溶性的方法。

兰州大学秦红岩等人，提出了用钠离子不饱和替代蛇葡萄素中的氢原子，形成一种新 的蛇葡萄素不饱和钠盐，(公开CN101045721A，公开日2007年10月3日的中国发明专 利申请)，其目的是为了显著减低蛇葡萄素的毒性，且未公开溶解度数据，与本发明的方 法与目的均存在根本的不同。

发明内容：

本发明的目的是提供一类新的、水溶性高的蛇葡萄素前药化合物，该化合物适用于制 造粉针剂。

本发明的另一目的是提供该蛇葡萄素前药化合物的制备方法。

本发明提供的蛇葡萄素前药化合物具有如下结构(I)：

式中B表示碱性氨基酸或葡萄糖胺类物质，优选葡萄糖胺类物质，优选葡甲胺。

本发明也涉及上述化合物(I)在药学上的剂型，如：有效量的蛇葡萄素前药及可药 用载体和/或赋形剂，它包括片剂，胶囊剂，颗粒剂，特别是用于制造注射用的粉针剂。

本发明提供的化合物(I)的制备方法，包括以下步骤：

1)先将碱性氨基酸或葡萄糖胺类物质加入适量的无水乙醇中，35～70℃加热回流， 搅拌至全部溶解；另取蛇葡萄素溶解于无水乙醇中，保持相同温度；将碱性氨基酸或葡萄 糖胺类物质溶液缓缓加入蛇葡萄素溶液中，继续搅拌反应，减压蒸去部分溶剂，置低温处 析晶，过滤得粗品；

2)粗品加入少量无水乙醇或乙酸乙酯中搅拌洗涤，除去过量的蛇葡萄素，过滤，减 压干燥或五氧化二磷干燥或冷冻干燥，得化合物(I)。

上述制备方法中蛇葡萄素与碱性氨基酸或葡萄糖胺类物质的投料量按摩尔比为1～ 1.1∶1，优选1.05∶1。

上述制备方法特点之一：选用不含水的试剂为反应溶剂，优选无水乙醇。由于所用的 碱性氨基酸或葡萄糖胺类物质在无水乙醇中溶解度小，通过加热回流溶解，以减少溶剂用 量。将碱性氨基酸或葡萄糖胺类物质溶液缓缓加入反应体系中，避免过量的碱基接触蛇葡 萄素，以保持与构效相关的基团的稳定性。

上述制备方法特点之二：获得的产品是橙黄色的粉末，具有引湿性，在制备注射剂时 能够快速溶解在冷水中，制成冷冻干燥的原液，避免加热等操作对稳定性的不良影响。

一般来说，含氮有机碱化合物与蛇葡萄素复合成盐，能增加其在水中的溶解度，但不 同的含氮有机碱化合物，其复合后效果改善的程度也不同。发明人通过大量的实验发现某 些含氮有机碱化合物与蛇葡萄素复合后并不能显著提高溶解度，且存在较大的刺激性，如 苯甲胺、乙二胺等。因而本发明的B表示选取碱性氨基酸或葡萄糖胺类物质，优选葡萄糖 胺类物质，优选葡甲胺。本发明提供的化合物具有很好的水溶性，以下部分为部分实验对 象在25℃下的溶解度实验数据统计对比表：