[发明专利]1-(肉桂酰基)-4-哌啶基酰胺哌嗪化合物及其制备方法

说明书

技术领域：

本发明涉及药物领域，尤其涉及1-(肉桂酰基)-4-哌啶基酰胺哌嗪化合物及其制备方法。

背景技术：

心脑血管疾病是一种严重威胁人类，特别是50岁以上中老年人健康的常见病，即使应用目前最先进、完善的治疗手段，仍可有50％以上的脑血管意外幸存者生活不能完全自理！全世界每年死于心脑血管疾病的人数高达1500万人，居各种死因首位。心脑血管疾病已成为人类死亡病因最高的头号杀手，也是人们健康的“无声凶煞”！

心脑血管疾病具有“发病率高、致残率高、死亡率高、复发率高，并发症多”-“四高一多”的特点，心脑血管疾病是目前第一位的死亡病因，是严重威胁我国人民健康的常见病和多发病，选择有效而安全的治疗药物是临床医生面临的重要课题。

发明内容：

本发明的目的是提供一类新的、对心脑血管疾病有治疗作用的1-(肉桂酰基)-4-哌啶基酰胺哌嗪化合物及其制备方法及其药理学接受的盐，以及制备方法。

本发明提供的1-(肉桂酰基)-4-哌啶基酰胺哌嗪化合物具有如下结构式(I)：

以及药学上可接受的盐等。

目前很多的血管扩张剂的药效及副作用有待改善，本发明者对血管扩张剂进行了研究，得到了成果，前面所述的一般通式(I)所表示的新化合物1-(肉桂酰基)-4-环戊基酰胺哌嗪置换的药学上可接受的盐是对脑、末梢、冠状血管的优秀扩张剂，本发明在医学上非常有效。

本发明在制备步骤中，哌嗪的用量和肉桂酸酰氯的当量比不少于1当量以上，哌嗪最好为2-3个当量。使用的有机溶媒如水、乙醇、乙醚、甲苯、氯仿、二氯甲烷、苯、乙酸乙酯等。室温至回流反应，最好回流。

本发明前面所述的通式(I)所表示的药学上可接受的盐如：硝酸、硫酸、溴化氢、碘化氢、磷酸等形成的盐或者马来酸、富马酸、柠檬酸、草酸酒、石酸等有机酸形成的盐。最好是马来酸盐和富马酸盐。

本发明前面所述的通式(I)的1-(肉桂酰基)-4-哌啶基酰胺哌嗪化合物及制备方法。

本发明的通式(I)的制备，2-氯-N-环戊基乙酰胺与肉桂酸哌嗪物的反应其用量不少于1当量以上，最好是1.01～1.3当量在无水溶媒中反应。

本发明使用的有机溶媒如乙醇、乙醚、甲苯、氯仿、二氯甲烷、苯、乙酸乙酯等。本发明所使用的脱酸剂如三乙胺、吡啶、碳酸钠、碳酸氢钠等。反应温度为室温至回流，最好是室温。

合成路线如下：

本发明的有益效果：本发明所提供的化合物(I)及其制备方法不使用有毒的有机溶剂，所用低毒或无毒溶剂均可回收利用，也不使用其他对环境不友好的试剂。该化合物对心脑血管疾病治疗作用。

具体实施方式：

下面结合具体实施例子，进一步阐明本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。

实施例1

肉桂酰氯的制备

将9克肉桂酸和50毫升二氯甲烷混合，加入0.02毫升二甲基甲酰胺，冰浴下0-5℃，滴加7克二氯亚砜和50毫升二氯甲烷混合物，加毕，冰浴下反应1小时，室温反应6小时，常压下蒸馏二氯甲烷至干，得产物9.5克，备用。

实施例2

肉桂酰哌嗪的制备

将15克无水哌嗪加入到50毫升二氯甲烷中，清，冰浴，控制内温0-5℃，滴加由9.5克肉桂酰氯和50毫升二氯甲烷配成的溶液，加毕，冰浴下反应1小时，室温反应12小时，有固体物析出，冰浴降温至0℃，加入50毫升水搅拌，10分钟后，清，分出有机层，再用水50毫升洗有机层，有机层无水硫酸钠干燥12小时，减压回收二氯甲烷至干，得一油状物肉桂酰哌嗪10.2克，备用。

实施例3

2-氯-N-哌啶基乙酰胺制备

将哌啶17克、甲苯60毫升混合，搅拌下将氯乙酰氯18克与甲苯120毫升滴加完毕，室温反应一小时，滤出固体，滤液浓缩至干，得到浅黄色油2-氯-N-哌啶基乙酰胺12.7克，128-131℃/6mmHg。

实施例4

1-(肉桂酰基)-4-(哌啶乙酰基)哌嗪的制备