[发明专利]一种治疗和缓解高血压的药物组合物

说明书

技术领域

本发明涉及一种用于治疗中、高度高血压病人以及血管紧张素II受体拮抗剂或钙拮抗剂进行治疗后血压不能得到充分控制的高血压病的药物组合物及其制作方法，具体是用替米沙坦(telmisartan)和非洛地平(felodipine)制成的药物组合物和用途。

背景技术

替米沙坦，白色至浅黄色固体，是一种为治疗高血压及其它如EP-A-502314中所公开的医学适应症而研制的血管紧张素II受体拮抗剂。其是非肽分子，其化学名称为：4’-[(1，4’-二甲基-2’-丙基-[2，6’-联-1H-苯骈咪唑]-1’-基)甲基]-[1，1’-联苯]-2-羧酸，其分子式为：C₃₃H₃₀N₄O₂，其分子量为：514.63，且其结构式为：

替米沙坦(telmisartan)是以游离酸形态制备并供应。其特征为，在胃肠道的生理PH值范围介于PH1-7之间内的水性系统中非常差的溶解度。如WO00/43370中所公开，结晶替米沙坦以两种具有不同熔点的多晶形态存在，在热及潮湿的影响下，较低熔点的多晶型物B不可逆地转化为较高熔点的多晶型物A。

替米沙坦是一种特异性血管紧张素II受体(AT I型)拮抗剂，替米沙坦替代血管紧张素II受体与AT I受体亚型(已知的血管紧张素II作用位点)高亲和性结合。替米沙坦在AT I受体位点无任何部位激动剂效应，替米沙坦选择性与AT I受体结合，该结合作用持久。替米沙坦对其他受体(包括AT2和其它特征更少的AT受体)无亲和力。替米沙坦不抑制人体血浆肾素，亦不阻断离子通道。替米沙坦的半衰期为18～24个小时，用药后1～4小时即可起效，药效作用时间可达35小时，谷峰比值(T/P)高，尤其对控制清晨血压效果突出。因此，替米沙坦可有效控制24小时血压，符合一天一次的用药标准(40～80mg，q d)。市售替米沙坦片为20mg和40mg，一次40mg～80mg，一日一次。服用时间不受饮食影响。

非洛地平(felodipine)是白色或类白色结晶性粉末，是一种双氢吡啶类钙拮抗剂。其化学名称为：4-(2，3二氯苯基)-1，4-二氢-2，6-二甲基-3吡啶二羧酸乙酯甲酯。其分子式为：C₁₈H₁₉C₁₂NO₄，其分子量为：384.25。且其结构式为：

非洛地平为选择性钙离子拮抗药，具有高度的血管选择性，有显著降低血压及总外周助力的作用。非洛地平主要抑制小动脉平滑肌细胞外钙的内流，选择性扩张小动脉，对静脉无此作用，不引起体位性低血压；对心肌亦无明显抑制作用。非洛地平在降低肾血管阻力的同时，不影响肾小球滤过率和肌酐廓清率，肾血流量无变化甚至稍有增加，有促尿钠排泄和利尿作用。非洛地平可增加输出量和心脏指数，显著降低后负荷，而对心脏收缩功能、前负荷及心率无明显影响。非洛地平的达峰时间(t_max)为(2.01±0.63)小时，峰浓度(C_max)为(4.78±0.89)ng/ml，消除相半衰期(t_1/2b)为(16.09±6.07)小时。市售非洛地平为5mg和10mg，由于它的半衰期短，需要一日二次。

高血压是指在未服用抗高血压药物的情况下，收缩压大于140mmHg和/或舒张压大于90mmHg；其发病率随着生活水平的提高呈上升趋势。高血压会引起患者心、脑、肾等器官损害，并与糖、脂质代谢紊乱等有密切关系，可明显降低患者的生活质量。心梗、休克、心衰及晚期肾脏病变均与血压控制不当有关。现阶段抗高血压药物的应用，不再仅仅局限于简单的降压，还必须考虑降低血压波动性(BPV)，增强压力感受反射敏感性(BRS)，改善心率变异性(HRV)及血压昼夜节律，从而防治高血压并发症，提高高血压患者生活质量。