[发明专利]非洛地平合成中间体2,3-二氯亚苄基乙酰乙酸甲酯的制备方法

权利要求书

1.抗高血压药物非洛地平合成中间体2，3-二氯亚苄基乙酰乙酸甲酯的制备方法，其特征在于：在第二胺与喹啉羧酸组成的组合催化剂的催化作用下，2，3-二氯苯甲醛与乙酰乙酸甲酯在醇溶媒中完成缩合反应；

第二胺选用二乙胺、二甲胺或哌啶；喹啉羧酸选用2-喹啉甲酸或2-喹啉乙酸，3-喹啉甲酸或3-喹啉乙酸；醇溶媒指甲醇、乙醇、异丙醇或叔丁醇；组合催化剂中第二胺与喹啉羧酸的摩尔比例为1∶0.5～1∶1.5。

2.按照权利要求1所述的抗高血压药物非洛地平合成中间体2，3-二氯亚苄基乙酰乙酸甲酯的制备方法，其特征在于：缩合反应原料2，3-二氯苯甲醛与第二胺的摩尔比例为1∶0.01～0.1；2，3-二氯苯甲醛与乙酰乙酸甲酯的摩尔比例为1∶0.8～1∶1.8。

3.按照权利要求1所述的抗高血压药物非洛地平合成中间体2，3-二氯亚苄基乙酰乙酸甲酯的制备方法，其特征在于：缩合反应温度为30～60℃，反应时间为4～10小时。

4.按照权利要求1所述的抗高血压药物非洛地平合成中间体2，3-二氯亚苄基乙酰乙酸甲酯酯的制备方法，其特征在于：第二胺选用哌啶，喹啉羧酸选用2-喹啉甲酸，醇溶媒选用异丙醇或无水乙醇。

5.按照权利要求1所述的抗高血压药物非洛地平合成中间体2，3-二氯亚苄基乙酰乙酸甲酯的制备方法，其特征在于：组合催化剂中第二胺与喹啉羧酸的摩尔比例为1∶0.8～1∶1.3。

6.按照权利要求2所述的抗高血压药物非洛地平合成中间体2，3-二氯亚苄基乙酰乙酸甲酯的制备方法，其特征在于：缩合反应原料2，3-二氯苯甲醛与第二胺的摩尔比例为1∶0.03～1∶0.07。

7.按照权利要求3所述的抗高血压药物非洛地平合成中间体2，3-二氯亚苄基乙酰乙酸甲酯的制备方法，其特征在于：缩合反应温度：38-47℃，反应时间：6-8小时。

8.根据权利要求1所述的抗高血压药物非洛地平合成中间体2，3-二氯亚苄基乙酰乙酸甲酯的制备方法，其特征在于：缩合反应结束后得到的反应液于室温～0℃条件下冷却结晶，结晶物经过滤、洗涤和干燥后获得纯度≥97％的中间体2，3-二氯亚苄基乙酰乙酸甲酯一次析出物；一次析出物母液经过真空浓缩、冷却析晶和干燥后获得中间体二次析出物粗品；此粗品经用无水乙醇或异丙醇中重结晶后可获得纯度≥98％的中间体 2，3-二氯亚苄基乙酰乙酸甲酯。

9.按照权利要求8所述的抗高血压药物非洛地平合成中间体2，3-二氯亚苄基乙酰乙酸甲酯的制备方法，其特征在于：二次析出物粗品母液经用水提、冷却析晶和真空蒸馏方法将喹啉羧酸、哌啶、未作用的原料2，3-二氯苯甲醛和乙酰乙酸甲酯逐一分离，并经提纯后再回用于缩合反应中。