[发明专利]非洛地平合成中间体2,3-二氯亚苄基乙酰乙酸甲酯的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及有机(药物)化学合成领域，具体是抗高血压药物非洛地平合成中间体2，3-二氯亚苄基乙酰乙酸甲酯的制备方法。该方法同样适用于化学结构和药理、临床作用与非洛地平相似的其他4-取代-1，4-二氢吡啶类抗高血压药物合成中间体的制备。 

背景技术

非洛地平[4-(2，3-二氯苯基)-1，4-二氢-2，6-二甲基-3，5-吡啶二羧酸甲乙酯]是众所周知的1，4-二氢吡啶类降压药物中的代表性药物。化学结构如下： 

非洛地平的化学合成一般经由下式所示的两步合成法完成： 

在第一步缩合反应中，由于缩合产物——苄叉结构中烯键的化学活泼性，使其对于酸或碱都比较敏感。当用碱性催化剂(如哌啶、二乙胺等)时，缩合反应只能在低温下进行。而且已形成的亚苄基中间体产物还可能与另一分子的乙酰乙酸甲酯作用而产生一种二加成物。此物为缩合反应副产物，并给后续分离带来麻烦。当用酸作催化剂时，则可能生成醛醇缩合副产物，它也是一种难于分离的杂质。 

为此，US4600778发明了一种在醇溶剂中使用哌啶乙酸盐作为催化剂的缩合反应。虽然然克服了上述酸碱催化剂的固有缺陷，但收率和纯度不高，必须经重结晶才能得到合格纯度的中间体。 

直到2004年，US 2004/204604A披露了一种适用于非洛地平及其他1-4-二氢吡啶类药物中间体制备的由哌啶和吡啶甲盐构成的二元组合催化剂系统。当这种系统用于非洛地平中间体的缩合反应时，缩合收率提高至80％。中间体纯度达到99％，但未公开后续精制过程及条件。本申请人按其公开的方法与条件实验，缩合收率70％-75％，中间体纯度94％-97％(高效液相色谱法)，.与该专利报道的水平有一定差距。 

发明内容

本发明的目的要筛选出一组比哌啶——吡啶羧酸盐更为优越的新型组合催化剂系统，提出一种抗高血压药物非洛地平合成中间体2，3-二氯亚苄基乙酰乙酸甲酯的制备方法，使得非洛地平及其他4-取代-1，4-二氢吡啶类药物中间体的合成收率和中间体纯度较前述方法更为理想。 

本发明的技术方案如下： 

抗高血压药物非洛地平合成中间体2，3-二氯亚苄基乙酰乙酸甲酯的制备方法，其特征在于：在第二胺与喹啉羧酸组成的组合催化剂的催化作用下，2，3-二氯苯甲醛与乙酰乙酸甲酯在醇溶媒中完成缩合反应。 

第二胺选用二乙胺、二甲胺或哌啶；喹啉羧酸选用2-喹啉甲酸或2-喹啉乙酸，3-喹啉甲酸或3-喹啉乙酸；醇溶媒指甲醇、乙醇、异丙醇或叔丁醇。 

缩合反应原料2，3-二氯苯甲醛与第二胺的摩尔比例为1∶0.01～0.1；组合催化剂中第二胺与喹啉羧酸的摩尔比例为1∶.0.5～1∶1.5；2，3-二氯苯甲醛与乙酰乙酸甲酯的摩尔比例为1∶0.8～1∶1.8。 

缩合反应温度为30～60℃，反应时间为4～10小时；优选为：缩合反应温度： 38-47℃，反应时间：6-8小时。 

第二胺选用哌啶，喹啉羧酸选用2-喹啉甲酸，醇溶媒选用异丙醇或无水乙醇。 

缩合反应原料2，3-二氯苯甲醛与第二胺的摩尔比例为1∶0.03～1∶0.07；组合催化剂中第二胺与喹啉羧酸的摩尔比例为1∶0.8～1∶1.3。 

缩合反应结束后得到的反应液于室温～0℃条件下冷却结晶，结晶物经过滤、洗涤和干燥后获得纯度≥97％的中间体2，3-二氯亚苄基乙酰乙酸甲酯一次析出物。；一次析出物母液经过真空浓缩、冷却析晶和干燥后获得中间体二次析出物粗品；此粗品经用无水乙醇或异丙醇中重结晶后可获得纯度≥98％的中间体2，3-二氯亚苄基乙酰乙酸甲酯。 

二次析出物粗品母液经用水提、冷却析晶和真空蒸馏方法将喹啉羧酸、哌啶、未作用的原料2，3-二氯苯甲醛和乙酰乙酸甲酯逐一分离，并经提纯后再回用于缩合反应中。 

本发明方法同样适用于化学结构和药理、临床作用与非洛地平相似的其他4-取代-1，4-二氢吡啶类抗高血压药物合成中间体的制备。这类药物中间体包括硝苯地平(Nifedipine)、尼群地平(Nitrendipine)、尼莫地平(Nimodipine)、尼卡地平(Nicardipine)、尼索地平Nisoldipine)和氨氯地平(amlodipine)等药物中间体。 

本发明的反应式如下：