[发明专利]一锅法制备1,3,4-噻二唑并[3,2-α]吡啶衍生物的方法

说明书

技术领域

本发明属于化工技术领域，涉及一种1，3，4-噻二唑并[3，2-α]吡啶衍生物的制备方法。

背景技术

1，3，4-噻二唑并[3，2-α]吡啶有多个反应活性中心，是一类应用十分广泛的有机合成中间体。它有很高的生物活性和药理活性，具有高效低毒抗菌药物，被用于治疗青光眼、结核、癫痫、炎症等疾病，它可用来制备抗菌药、消炎药、驱虫药等。此外这类化合物还具有抗惊厥、防止抑郁、抑制紧张和降低血压等活性。据文献报道，1，3，4-噻二唑[3，2-α]吡啶衍生物也具有上述性能和药理活性，而且对改善药效，降低毒副作用具有更显著的影响。

目前，合成1，3，4-噻二唑并[3，2-α]吡啶衍生物的方法主要有以下两种：

A、由2-氨基-5-取代-1，3，4-噻二唑和内酯制备1，3，4-噻二唑并[3，2-α]吡啶衍生物。

B、由2-氨基-5-取代-1，3，4-噻二唑和α，β-不饱和酮制备1，3，4-噻二唑并[3，2-α]吡啶衍生物。

上述两种制备1，3，4-噻二唑并[3，2-α]吡啶衍生物的方法都是采用两组份反应。其中方法A中的内酯难以制得，方法B中PEG难以处理，给分离带来麻烦；同时用方法B也难以制得比较复杂的1，3，4-噻二唑并[3，2-α]吡啶衍生物。

发明内容

本发明的目的是提供一种三组分一锅法制备1，3，4-噻二唑并[3，2-α]吡啶衍生物的方法。

本发明1，3，4-噻二唑并[3，2-α]吡啶衍生物的制备方法是在有机溶剂中，在碱催化剂的作用下，2-氨基-5-取代-1，3，4-噻二唑、醛、乙酰乙酸乙酯以1∶1∶1～1∶1.2∶1.2的摩尔比混合，于78～90℃下回流3～10小时，分离、干燥得1，3，4-噻二唑并[3，2-α]吡啶衍生物。其反应式如下：

反应物醛为苯甲醛、甲氧基取代的苯甲醛、硝基取代的苯甲醛、烷基苯甲醛、氯代苯甲醛。

有机溶剂采用乙醇、甲醇、乙腈、N，N-二甲基甲酰胺，优选乙醇。

碱催化剂采用吡啶、三乙胺、NaOH、K₂CO₃、Na₂CO₃或KOH，优选吡啶。

本发明方法制备的产物经IR、¹H NMR、¹³C NMR方法检测，与目标产物一致，说明1，3，4-噻二唑并[3，2-α]吡啶衍生物合成成功。

本发明与现有技术相比具有以下优点：

1、本发明以2-氨基-5-取代-1，3，4-噻二唑，醛，乙酰乙酸乙酯三种组分为原料，用碱作催化剂，采用一锅法制得了1，3，4-噻二唑并[3，2-α]吡啶衍生物，大大节省了合成时间，而且提高了产率(一般在50％以上)。

2、本发明采用的原料2-氨基-5-取代-1，3，4-噻二唑可以通过廉价的有机酸和硫代氨基脲反应制得，醛、乙酰乙酸乙酯也都比较廉价易得，成本低，为工业化规模生产商品化创造良好条件。

3、本发明方法简单，操作方便，不需要分离中间产物。

4、本发明采用的原料无毒，生产过程无污染，对环境友好，符合国家的产业政策。

具体实施方式

下面通过具体实施例对本发明做进一步的说明。

实施例一、1-(7-乙氧基-5-苯基-间-甲苯基-5氢-【1，3，4】噻二唑【3，2-α】吡啶-6-基)乙酮的制备

将2-氨基-5-(3-甲基苯基)-1，3，4-噻二唑(1.91g，10.0mmol)和苯甲醛(1.06g，10mmol)加入100ml反应器中，加入10Ml的乙醇加热到90℃回流1小时，再加入乙酰乙酸乙酯(1.30g，10mmol)和10％mmol吡啶，继续回流7小时，停止反应。采用石油醚∶乙酸乙酯＝4∶1柱层析分离得产物。干燥得2.63g。收率67％。

其反应式如下：