[发明专利]头孢烯化合物的制造方法

说明书

技术领域

本发明涉及头孢烯化合物的制造方法。更详细地说，本发明涉及选择性且高收率地制造作为头孢菌素类抗生素的合成中间体有用的头孢烯化合物的Z体(顺式异构体)的方法。

背景技术

作为头孢菌素类抗生素之一，有3-(2-(4-甲基噻唑-5-基)-乙烯基)-头孢菌素化合物。该化合物中存在对于3位的乙烯基的双键，头孢烯环与4-甲基噻唑-5-基以顺式配位结合的Z体(顺式异构体)、和以反式配位结合的E体(反式异构体)。这些异构体当中，与E体相比，Z体抗生素的各特性优异，因此，期望选择性地合成Z体。

下述专利文献1中公开了选择性地制造3-(2-取代-乙烯基)-头孢菌素的Z异构体的方法。该制造方法为：使7-N-未取代或取代-氨基-3-[(三取代-亚正膦基(phosphoranylidene))甲基]-3-头孢烯-4-羧酸或其酯与4-取代或未取代-噻唑-5-甲醛在溶剂中并在特定温度条件下反应。作为该溶剂，使用氯代烃溶剂与低级烷醇以1∶3～0.25的比率(容量基准)混合而成的溶剂。

专利文献1：国际公开第1998/058932号小册子

发明内容

发明要解决的问题

但是，即便根据专利文献1中记载的制造方法，Z体的收率也不能说是充分的。

因此，本发明的目的在于，提供选择性且高收率地制造作为头孢菌素类抗生素的合成中间体有用的头孢烯化合物的Z体的方法。

解决问题的方法

本发明人等进行了深入的研究，结果发现，在3-[(三苯基膦)甲基]-3-头孢烯(3-[(triphenylphosphoranylidene)methyl]-3-cephem)化合物与4-甲基噻唑-5-甲醛的反应中，作为反应溶剂使用氯代烃与低级醇的混合溶剂，使该混合溶剂中的溶剂的混合比例在特定范围，进一步温度条件也控制在特定范围并进行反应，从而可实现前述目的。

本发明是基于前述见解而完成的，其提供一种头孢烯化合物的制造方法，其特征在于，在氯代烃与低级醇以10∶1以下的体积比(前者∶后者)混合而成的混合溶剂中，使下述通式(I)所示的3-[(三苯基膦)甲基]-3-头孢烯化合物与下述式(II)所示的4-甲基噻唑-5-甲醛在+5℃～-50℃下反应，得到下述通式(A)所示的3-[2-(4-甲基噻唑-5-基)乙烯基]-3-头孢烯化合物。

(式中，R₁、R₂表示取代或未取代的芳香族烃基。)

(式中，R₁、R₂表示取代或未取代的芳香族烃基。)

具体实施方式

以下，基于本发明优选的实施方式对本发明进行详细说明。本发明的制造方法中，在氯代烃与低级醇以10∶1以下的体积比(前者∶后者)混合而成的混合溶剂中，使前述通式(I)所示的3-[(三苯基膦)甲基]-3-头孢烯化合物(以下，还称为前述通式(I)所示的正膦(Phosphorane)化合物)与前述式(II)所示的4-甲基噻唑-5-甲醛在+5℃～-50℃反应，得到前述通式(A)所示的3-[2-(4-甲基噻唑-5-基)乙烯基]-3-头孢烯化合物(以下，还称为前述通式(A)所示的头孢烯化合物)。通过该方法，与以往相比可选择性且高收率地制造头孢烯化合物的Z体。

前述通式(I)中，R₁和R₂表示取代或未取代的芳香族烃基。芳香族烃基包含芳基和芳烷基。作为芳基，可列举苯基、对甲苯基等。作为芳烷基，可列举苄基、对甲氧基苄基等。R₁和R₂可以相同也可以不同。

前述通式(I)所示的正膦化合物与前述式(II)所示的4-甲基噻唑-5-甲醛的反应比率为：相对于1摩尔前者，后者为1～15摩尔、特别优选为5～10摩尔。

前述式(II)所示的4-甲基噻唑-5-甲醛可通过例如将市售的2-(4-甲基-5-噻唑)乙基乙酸酯(可从东京化成试药等买到)水解后氧化而得到。该水解和氧化可通过常规方法进行。此外，前述式(II)所示的4-甲基噻唑-5-甲醛还可参照日本特开2006-76897号公报中记载的方法得到。