[发明专利]马来酸桂哌齐特的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种药物化合物的制备，特别涉及一种治疗心脑血管疾病的药物马来酸桂哌齐特：1-[(1-吡咯烷羰基)甲基]-4-(3，4，5-三甲氧基肉桂酰基)哌嗪顺丁烯二酸盐的制备方法，属于医药技术领域。

背景技术

1-[(1-吡咯烷羰基)甲基]-4-(3，4，5-三甲氧基肉桂酰基)哌嗪顺丁烯二酸盐(马来酸桂哌齐特)的分子式为C26H35N302，结构式(I)见以下结构式，通用名为马来酸桂哌齐特，英文名为Cinepazide Maleate。

马来酸桂哌齐特的结构式

马来酸桂哌齐特具有使腺苷、cAMP增效和阻滞钙离子通道的双重作用，临床上主要用于治疗下列疾病：1、脑血管疾病，如脑动脉硬化、一过性脑缺血发作、脑血栓形成、脑栓塞、脑出血后遗症和脑外伤后遗症；2、心血管疾病，如冠心病、心绞痛、可与其他药物合用治疗心肌梗塞；3、外周血管疾病，如下肢动脉粥样硬化病、血栓闭塞性脉管炎、动脉炎、雷诺氏病等。

在US：3634411、中国新药杂志(2003，12(8)：625-626)、CN：1246310C、CN：1631877A、CN：1876646A公开的马来酸桂哌齐特制备方法，均采用路线1所示的合成路线。

首先氯乙酰吡咯啶与过量的无水哌嗪反应制备1-[(1-吡咯烷羰基)甲基]哌嗪(III)；其次，再与3，4，5-三甲氧基肉桂酰氯(II)反应制备桂哌齐特(IV)，结晶后，与马来酸成盐，制备马来酸桂哌齐特(I)。

路线1：公开的马来酸桂哌齐特制备方法

在氯乙酰吡咯啶与哌嗪反应制备1-[(1-吡咯烷羰基)甲基]哌嗪(III)的过程中，需要过量无水哌嗪与氯乙酰吡咯啶反应，反应结束后，采用水蒸汽蒸馏回收过量的哌嗪；另外，化合物III萃取和结晶困难，需要大量的有机溶剂。在制备桂哌齐特(IV)过程中，需要在无水条件下进行反应。

为了克服现有生产方法的不足，寻找易于操作、适合工业化生产的制备马来酸桂哌齐特的方法，我们对马来酸桂哌齐特的合成过程进行研究。在实验过程中发现，氯乙酰吡咯啶在低级醇类溶剂中与等摩尔的哌嗪和哌嗪的双盐酸盐混合物于室温及回流温度范围内反应，反应结束后过滤出哌嗪双盐酸盐，再通入氯化氢气体，可以方便地制得1-[(1-吡咯烷羰基)甲基]哌嗪(III)双盐酸盐，无需萃取和提纯，可直接用于制备桂哌齐特。另外发现1-[(1-吡咯烷羰基)甲基]哌嗪(III)双盐酸盐在碱存在下、或经碱中和后，与3，4，5-三甲氧基肉桂酰基化合物如酰基卤代物、混合磷酸酐、混合磺酸酐均可反应制备桂哌齐特。

发明内容

本发明涉及马来酸桂哌齐特的合成方法，与所公开的制备路线不同；反应方程式见路线2。

本发明的马来酸桂哌齐特新制备方法包括如下过程：

a.3，4，5-三甲氧基肉桂酰基化合物和1-[(1-吡咯烷羰基)甲基]哌嗪或1-[(1-吡咯烷羰基)甲基]哌嗪盐在惰性溶剂中反应制备桂哌齐特；

b.反应产物经结晶后在有机溶剂中与马来酸酸成盐，得到桂哌齐特的马来酸盐；其中步骤a中3，4，5-三甲氧基肉桂酰基化合物为3，4，5-三甲氧基肉桂酰基卤代物、3，4，5-三甲氧基肉桂酰基混合磷酸酐或3，4，5-三甲氧基肉桂酰基混合磺酸酐；在3，4，5-三甲氧基肉桂酰基化合物为3，4，5-三甲氧基肉桂酰基卤代物时，其和1-[(1-吡咯烷羰基)甲基]哌嗪盐反应；在3，4，5-三甲氧基肉桂酰基化合物为3，4，5-三甲氧基肉桂酰基混合磷酸酐或3，4，5-三甲氧基肉桂酰基混合磺酸酐时，其和1-[(1-吡咯烷羰基)甲基]哌嗪或1-[(1-吡咯烷羰基)甲基]哌嗪盐反应。

其中，所述的1-[(1-吡咯烷羰基)甲基]哌嗪盐由卤乙酰基吡咯啶与哌嗪或哌嗪盐反应制备，其中所述的1-[(1-吡咯烷羰基)甲基]哌嗪盐选自硫酸盐、磷酸盐或盐酸盐，其中，所述的3，4，5-三甲氧基肉桂酰基混合磷酸酐或3，4，5-三甲氧基肉桂酰基混合磺酸酐选自3，4，5-三甲氧基肉桂酰氯代磷酸二甲酯或氯代磷酸二乙酯以及3，4，5-三甲氧基肉桂酰甲磺酰氯、苯磺酰氯或对甲苯磺酰氯。