[发明专利]一种供口服用紫杉烷pH敏感纳米粒组合物的制备及其应用

说明书

技术领域

本发明属于药物制剂领域，涉及一种供口服用紫杉烷pH敏感纳米粒组合物的制备及其应用。

背景技术

紫杉醇又名：紫杉烷，是一种从红豆衫科红豆属(Taxus)植物的树皮中分离的二萜类化合物。70年代初，紫杉醇被证明有抗肿瘤活性，其抗癌机制独特，主要是诱导和促进微管蛋白聚合、装配，稳定微管，从而抑制肿瘤细胞生长。1992年12月29日，美国FDA首次批准紫杉烷用于治疗其他化疗药物治疗失败的转移性卵巢癌，后又批准用于铂类药物难治的转移性乳腺癌，对晚期、转移性卵巢癌、乳腺癌、肺癌有显著疗效。但是，由于紫杉醇属于生物药剂学分类Ⅱ类化合物(低溶解性和低渗透性)，其口服生物利用度极低，因此目前上市的紫杉烷制剂是以聚氧乙烯蓖麻油和无水乙醇(1∶1，V/V)为溶媒的注射液。大量研究表明，聚氧乙烯蓖麻油会导致以呼吸困难、面部充血、皮疹、胸痛、心动过速、低血压、血管肿胀和广泛性荨麻疹为特征临床急性过敏反应。因此临床上在使用紫杉醇注射液前往往需要使用大剂量的皮质激素和H1、H2受体阻滞剂，顺应性极差。尽管如此，仍然有41-44％的患者在使用紫杉醇注射液后产生轻度过敏反应(面部充血、皮疹)，另有1.5-3％的病人的过敏反应则可能危及生命。多烯紫杉醇的临床应用情况与紫杉醇相似。

我们的专利涉及的口服pH敏感紫杉烷纳米粒，解决了紫杉烷的口服生物利用度差的问题，并且研究证明具有胃肠道癌症的靶向作用。

发明内容

本发明的目的是提供了一种性质稳定且可工业化生产的口服pH敏感紫杉烷纳米粒；第二个目的是提供一种口服pH敏感紫杉烷纳米粒的制备方法；第三个目的是提供口服pH敏感紫杉烷纳米粒在治疗全身系统肿瘤和胃肠道局部肿瘤的应用。

本发明的技术方案概述如下：

一种口服pH敏感性紫杉烷纳米粒组合物，其特征在于，由所述组合物包括紫杉烷类药物，pH敏感性载体材料和表面活性剂。其中紫杉烷类药物所占重量百分比为5-20％，pH敏感性载体材料所占重量百分比为60-90％，表面活性剂所占重量百分比为5-20％。

本发明所述的口服紫杉烷pH敏感纳米粒组合物，通过以下制备方法获得：

1)处方量的紫杉烷、载体材料和油溶性表面活性剂溶解于一定量可以与水混溶的溶剂(如乙醇、乙腈、丙酮、甲醇、四氢呋喃等)或它们之间及与水的混合溶媒中制备有机相；将水溶性表面活性剂溶解于水中。

2)在特定的温度下，迅速将有机相注入到水相中，挥发有机溶剂，既可得口服pH敏感紫杉烷纳米粒胶体溶液。

3)口服pH敏感紫杉烷纳米粒胶体溶液可以直接服用，也可以通过冷冻干燥、流化床喷雾干燥等方式制备纳米粒粉末，然后制成片剂，胶囊剂等可以供口服使用的剂型。

本发明所述的载体材料选自丙烯酸树脂类材料，羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸脂(HPMCP，两种型号HP50和HP55)和醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯(HPMCAP)等材料，丙烯酸树脂类材料包括E100，L100-55，L100和S100及国产辅料丙烯酸树脂Ⅰ，丙烯酸树脂Ⅱ，丙烯酸树脂Ⅲ，丙烯酸树脂Ⅳ等丙烯酸树脂材料；羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸脂类材料包括HP₅₅和HP₅₀等材料；醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯类材料包括AS-LG(LF)，AS-MG(MF)和AS-HG(HF)等材料；载体材料在有机相的浓度为1-50％，优选浓度为5-20％；

本发明所述的有机相包括以下三种：可以与水互溶的所有有机溶剂例如乙醇、乙腈、丙酮、甲醇、四氢呋喃等；两种或两种以上与水互溶的有机溶剂的混合溶媒；一种或一种以上的可以和水混合的溶剂的混合溶媒；有机相所占的比例为1-60％，优选比例为20-30％；

本发明所述的表面活性剂选自泊洛沙姆、聚乙二醇1000维生素E琥珀酸脂(TPGS)、磷脂类物质、胆酸盐、脱氧胆酸盐、聚山梨醇酯、PVA等。优选为poloxamer188；表面活性剂的浓度为0-10％，优选浓度为0.1-2.0％；

本发明所说的所载药物为抗癌药，包括紫杉烷及其衍生物(紫杉醇、多烯紫杉醇等)、5一氟尿嘧啶、鬼臼乙又甙、环磷酰胺、丝裂霉素、甲氨喋呤、喜树碱及其衍生物、三苯氧胺等。载药量为0.1-30％，优选载药量为5-10％；

本发明所述的制备温度为0-90℃，优选温度为40℃；

本发明所制备的口服pH敏感紫杉烷纳米粒粒径在10-1000nm之间，包封率在70％以上。