[发明专利]N-[N-(3,3-二甲基丁基)-L-α-天冬氨酰基]-L-苯基丙氨酸 1-甲酯

说明书

本申请是申请号为200480012045.5的专利申请的分案申请，优先权日为2003年5月6日(US[31]60/468,076)，国际申请号PCT/US2004/013625(2004年4月30日)。

发明背景

发明领域

本发明涉及使用3，3-二甲基丁醛前体合成N-[N-(3，3-二甲基丁基)-L-α-天冬氨酰基]-L-苯基丙氨酸1-甲基酯。这种制备纽甜(neotame)的方法比制备纽甜的常规方法更简单且更经济。

相关的背景技术

N-[N-(3，3-二甲基丁基)-L-α-天冬氨酰基]-L-苯基丙氨酸1-甲基酯(纽甜)是一种高效二肽甜味剂(约比蔗糖甜8000倍)，具有下式

纽甜的化学合成方法公开在美国专利5,480,668、5,510,508、5,728,862和WO00/15656中，将其公开内容引入本文供参考。

美国专利5,510,508和5,728,862描述了通过用催化剂例如披钯碳将天冬甜素和3，3-二甲基丁醛的混合物进行氢化来合成纽甜。这种合成方法由下式表示：

在该合成方法中使用的3，3-二甲基丁醛通常如下制备：用碱处理3，3-二甲基丁醛的亚硫酸氢盐加合物，然后蒸馏，如美国专利5,905,175所述，将其公开内容引入本文供参考。上述纽甜的制备方法需要使用分离的纯天冬甜素与分离的纯醛反应以制备纽甜。但是，直接在新甜素的合成中使用3，3-二甲基丁醛前体且不需要先分离3，3-二甲基丁醛，从而经济有效地生产纯的N-[N-(3，3-二甲基丁基)-L-a-天冬氨酰基]-L-苯基丙氨酸1-甲基酯，这在经济上是十分有利的。

发明概述

本发明涉及有效、低成本并以高纯度合成N-[N-(3，3-二甲基丁基)-L-α-天冬氨酰基]-L-苯基丙氨酸1-甲基酯(纽甜)。根据本发明的一个实施方案，纽甜是通过天冬甜素与3，3-二甲基丁醛二甲缩醛在溶剂或溶剂混合物中在氢化条件下在催化剂存在下反应来合成的。

在本发明的第二个实施方案中，纽甜是如下合成的：先在溶剂或溶剂混合物中用碱水解3，3-二甲基丁醛的亚硫酸氢盐加合物，然后在氢化条件下在催化剂存在下加入天冬甜素，从而制备纽甜。

在本发明的第三个实施方案中，纽甜是如下合成的：在溶剂或溶剂混合物中通过酸性水解或通过氧化裂解由3，3-二甲基丁醛的腙、缩氨基脲或肟再生3，3-二甲基丁醛，然后在氢化条件下在催化剂存在下加入天冬甜素，从而制备纽甜。

在本发明的第四个实施方案中，纽甜是如下合成的：在溶剂或溶剂混合物中用酸水解3，3-二甲基丁醛的三聚体，然后在氢化条件下在催化剂存在下加入天冬甜素，从而制备纽甜。

详细描述

本发明涉及通过L-α-天冬氨酰基-L-苯基丙氨酸1-甲基酯(天冬甜素)和3，3-二甲基丁醛的催化氢化来合成N-[N-(3，3-二甲基丁基)-L-α-天冬氨酰基]-L-苯基丙氨酸1-甲基酯，其中3，3-二甲基丁醛是通过3，3-二甲基丁醛前体的水解或裂解就地制备的。更具体地说，3，3-二甲基丁醛的前体进行水解或裂解制得3，3-二甲基丁醛，后者然后就地用于制备纽甜，从而不再需要在与天冬甜素混合之前分离出3，3-二甲基丁醛。适用于本发明的3，3-二甲基丁醛的前体包括3，3-二甲基丁醛二甲缩醛，3，3-二甲基丁醛的亚硫酸氢盐加合物，3，3-二甲基丁醛的腙、缩氨基脲或肟，以及3，3-二甲基丁醛的三聚体。

根据本发明的第一个实施方案，N-[N-(3，3-二甲基丁基)-L-α-天冬氨酰基]-L-苯基丙氨酸1-甲基酯是通过天冬甜素与3，3-二甲基丁醛二甲缩醛(RR’＝(OCH₃)₂)在溶剂或溶剂混合物中在氢化条件下、即在氢气存在下，在催化剂存在下按照下式反应来合成的：

适用于本发明的3，3-二甲基丁醛二甲缩醛可以通过在“Protectionfor the Carbonyl Group”，T.W.Greene等，Protective Groups inOrganic Synthesis，第2版，John Wiley&Sons，New York，第4章，1991中列出的工艺获得。3，3-二甲基丁醛二甲缩醛可以按照任何公知的合成路线就地由其前体使用(见上)。