[发明专利]1,6-二磷酸果糖和氧化型维生素C的抗癫痫作用及其应用

说明书

技术领域

本发明涉及1，6-二磷酸果糖(fructose-1，6-bisphosphate，F1，6BP)和氧化型维生素 C(dehydroascorbate，DHA)的抗癫痫作用和作用机制以及它们在防治和治疗癫痫疾病方面的新 应用。F1，6BP和DHA不仅能有效地控制或抑制多种急性和慢性癫痫动物的癫痫发作，而且能有效 地防止癫痫的发生与发展，甚至根治癫痫。F1，6BP和DHA的抗癫痫作用均是通过调节糖的代谢而 发挥其作用，即抑制2，6-二磷酸果糖调控的过多糖酵解和/或刺激葡萄糖利用通过戊糖磷酸化代 谢途径而增加脑内还原型谷胱甘肽(GSH)水平。F1，6BP和DHA独特的抗癫痫作用和作用机制支持 了它们在防治和治疗癫痫病疾方面的新应用。

背景技术

癫痫是一种常见反复发作的中枢神经系统功能失常的慢性疾病。据世界卫生组织最新统计， 全世界范围内大约有五千万人为癫痫病患者。现有的抗癫痫药物主要是控制或抑制癫痫的发作， 但不能根治引发癫痫的病因，具体表现在一旦停止使用药物，多数癫痫患 者病情再发作。而且，现有的抗癫痫药物多有严重的不良反应和副作用，比如认识损害，情绪变 化和神经内分泌紊乱等。因此，寻找和开发既能控制或抑制癫痫的发作，又能根治引发癫痫病 因而且毒副作用少的新药，对于癫痫病的治疗具有重要意义。

尽管多种因素和复杂的基因交互作用被证明与癫痫的病因有关，但癫痫病患者的大脑最终 出现能量代谢异常，特别是葡萄糖的代谢异常。葡萄糖是大脑最主要的能量物质。葡萄糖代谢 的两条重要途径是糖酵解途径(glycolysis pathway)和戊糖磷酸化途径(pentose phosphate pathway，PPP)。

糖酵解主要由磷酸果糖酶-1(phosphofructokinase-1，PFK1)调控。在正常情况下，糖酵解 的最终产物是丙酮酸。但是在神经高度兴奋和癫痫状态下，糖酵解显著增加，大量的丙酮酸被 转化为乳酸而导致脑内乳酸累积。最新研究表明，这种产生大量乳酸的糖酵解(叫过多糖酵 解，excessive glycolysis)主要由2、6-二磷酸果糖(fructose-2、6-bisphosphate，F2，6BP)调 控。F2，6BP由磷酸果糖酶-2(phosphofructokinase-1，PFK2)产生并且是PFK1强有力的激动剂。 由于PFK2仅存在脑内胶质细胞(astrocytes)中，因此这种过多糖酵解仅限于胶质细胞内。众多 的研究表明过多糖酵解与癫痫的发生与发展密切相关：(1)过多的糖酵解是癫痫病人和癫痫动物 的普遍现象；(2)糖酵解随着神经活性的增加而增加；(3)高血糖与癫痫活性有关，而低血糖具 抗癫痫作用，(4)Ketogenic diet(90％脂肪、3％碳水化合物、7％蛋白质)的抗癫痫作用取决于维 持低血糖水平。

葡萄糖的另一个代谢途径PPP通过释放还原型辅酶II(NDAPH)将氧化型的谷胱甘肽(GS_SG)还 原成还原型的谷胱甘肽(GSH)。GSH是哺乳动物神经系统中最重要的自由基清除剂，并且具有很 强的抗癫痫作用。众多的研究表明脑内GSH与癫痫活动有密切关系：(1)GSH和它的前体物乙酰半 胱氨酸均有很强的直接的抗癫痫作用；(2)GSH损耗或低下的动物很容易产生自发性癫痫；(3)GSH 损耗或低下与细胞外的高水平兴奋性氨基酸(谷氨酸)密切相关，而谷氨酸与癫痫密切相关； (4)GSH损耗或低下是引发氧化应激、线粒体功能紊乱和炎症的重要因素。