[发明专利]一种可携带糖皮质激素作为炎症靶向药物新制剂的合成方法

权利要求书

1.一种携带糖皮质激素作为炎症靶向药物的制剂的合成方法，其特征是以N-(2-羟丙基)甲基丙烯酰胺聚合物作为药物载体，通过下述五个步骤，合成N-(2-羟丙基)甲基丙烯酰胺聚合物与泼尼松龙接合的炎症靶向制剂：

(1)合成高分子N-(2-羟丙基)甲基丙烯酰胺聚合物

方法：将甲基丙烯酰氯100ml，1.01mol加到含有1-氨基-2-丙醇160ml，2.02mol的乙腈溶液中，室温搅拌30～40min，滤去沉淀，滤液在-50℃保温0.5～1h，直至沉淀完全析出，过滤，沉淀用丙酮重结晶；

(2)合成短肽链

方法：取甲基丙烯酰氯10ml，0.1mol，缓慢滴加到甘氨酰苯丙氨酸Gly-Phe-OH的DMF溶剂中，保持温度在0℃搅拌反应8～10h，反应完毕减压蒸除溶剂得粗产物Ma-Gly-Phe-OH；

取亮氨酸Leu2.0g，11mmol溶解于20ml甲醇中，甲醇中预先溶解亚硫酰二氯1.39g，11.7mmol，保持温度在0℃搅拌反应4～6h，反应完毕减压蒸除溶剂得粗产物H-Leu-Gly-OMe.HCl；

取H-Leu-Gly-OMe.HCl 254mg，1.07mmol溶解于2ml N，N-二甲基甲酰胺，加入150mlTEA，混合物低温搅拌下，加入2ml二甲基甲酰胺溶剂，在二甲基甲酰胺中预先溶解Ma-Gly-Phe-OH307mg，1.06mmol，在反应液中加入1-羟基苯并三唑175mg，1.15mmol和二环己基碳二亚胺232mg，1.15mmol，二环己基碳二亚胺中预先溶解于4ml二甲基甲酰胺中，保持反应温度在0℃搅拌1h，反应液置于冰箱中过夜，次日过滤，取滤液减压蒸馏除去二甲基甲酰胺，残留物溶解于乙酸乙酯，依次用5％碳酸氢钠水溶液、柠檬酸水溶液和氯化钠水溶液萃取，保留有机相，用无水硫酸钠干燥脱水，然后蒸干，产物用乙酸乙酯-乙醚混合溶剂重结晶；

将上述结晶产物溶解于50％甲醇水溶液中，加0.1M氢氧化钠水溶液调节到pH为12，加热回流水解反应4h，蒸除溶剂甲醇，溶液加0.1M盐酸酸化到pH为2，聚合短肽用乙酸乙酯萃取，有机相加硫酸钠干燥脱水，在乙酸乙酯-乙醚混合溶剂中重结晶即得产物Ma-Gly-Phe-Leu-Gly-OH；

甲基丙烯酰四肽和4-硝基苯酚酯化制备甲基丙烯酰四肽硝酸酯：取Ma-Gly-Phe-Leu-Gly-OH溶解于THF中，缓慢滴加4-硝基苯酚四氢呋喃溶液，保持室温搅拌反应24h，过滤，取滤液减压蒸除溶剂即得Ma-Gly-Phe-Leu-Gly-Onp；

(3)合成聚合物-肽链共聚物

方法：以2，2-偶氮二异丁腈为引发剂，羟丙甲丙烯酸甲酯与10％mol/molMA-Gly-Phe-Leu-Gly-Onp通过自由基沉淀聚合反应，单体-偶氮二异丁腈-溶剂12∶3∶85，wt％制备得到目标产物：具体操作是羟丙甲丙烯酸甲酯812.5mg，6.9mmol，MA-Gly-Phe-Leu-Gly-Onp 120mg，0.7mmol溶解于7.2ml丙酮中，加入偶氮二异丁腈8.6mg作为引发剂，加入3-巯基丙酸11.2mg作为链转移剂，混合物溶液转入安瓿中氮气鼓泡5min，排尽氧气，密封置于50℃恒温聚合反应24h，反应完毕后减压蒸除丙酮，固体残留物溶解于甲醇中，柱层析纯化，Sephadex LH-60柱层析，用甲醇洗脱，低分子量和高分子量聚合物弃去，收集分子量为MW10000的部分，收集液加压浓缩，产物投入无水乙醚中，析出沉淀即为终产物，产率60％，MW10000，分散度1.3；

(4)合成聚合物先导分子

取步骤(3)所得的共聚物317mg，170μmol溶解于1.2ml DMSO中，保持室温搅拌下，逐滴加入过量水合肼1700mg，34mmol，水合肼预先溶解于4mlDMF中，继续搅拌30min，加水稀释到总体积50ml，透析，依次用20％乙醇水、稀盐酸pH为3、水透析3d，聚合物冻干，产物用过量的羟基琥珀酰亚胺进一步活化，得到具有肼基的共聚物；

(5)合成聚合物-肽链-泼尼松龙

取步骤(4)所得的共聚物和过量的泼尼松龙0.33g，0.92mmol混合，混合采用N，N-二甲基甲酰胺1ml作为溶剂，并滴加一滴醋酸作为催化剂，室温下搅拌反应过夜，柱层析LH-20分离2次除去未反应的低分子量化合物，收集分子量为MW10000的部分，收集液减压浓缩，冻干后得到最终产物P-泼尼松龙，泼尼松龙产品的含量为50mg/g共聚物。

2.如权利要求1所述的一种携带糖皮质激素作为炎症靶向药物的制剂的合成方法，其特征是该合成方法还接合其他类固醇药物，选自可的松、氢化可的松、泼尼松、醋酸泼尼松、泼尼松龙、醋酸泼尼松龙，地塞米松磷酸钠和倍他米松。