[发明专利]一种可携带糖皮质激素作为炎症靶向药物新制剂的合成方法

说明书

技术领域

技术领域  本发明涉及一种可携带糖皮质激素作为炎症靶向药物新制剂的合成方法，属于药物制造的技术领域。 

背景技术

背景技术  泼尼松龙是糖皮质激素类药物，该类药物是临床常用的抗炎药物，应用十分广泛。由于体内存在着类固醇受体，这些受体广泛分布在体内许多效应细胞内，糖皮质激素的生理效应是多种多样的，包括改变糖类、蛋白质和脂肪代谢，维持体液和电解质平衡，维护心血管系统、免疫系统、肾、骨骼肌、内分泌系统和神经系统的正常功能，另外，皮质类固醇可以赋予机体一抵抗紧张状态的能力。糖皮质激素的作用与剂量密切相关，大剂量，即糖皮质激素作为药物超过生理剂量时，其药理学作用也十分广泛，特别是具有抗炎、免疫抑制和抗休克等重要的药理效应，但同时会产生许多不良反应，有些不良反应如高血糖，负氮平衡和骨质疏松等会对机体造成较严重的损害，特别是骨质疏松及股骨头坏死，限制了类固醇药物在临床上的应用。糖皮质激素对骨骼的影响十分敏感，生理剂量和低剂量的糖皮质激素是骨细胞生长发育必须的促进因素，大剂量，特别是药理剂量时可以抑制成骨细胞的生长，导致骨质疏松。糖皮质激素导致的骨质疏松临床上称为类固醇性骨质疏松，在骨质疏松的发病率中排行第三，占长期应用糖皮质激素治疗患者的30％～50％，类固醇性骨质疏松目前还没有好的治疗方法，多以预防为主，一旦发现，马上停药。对症治疗目前还没有理想的药物。 

水溶性N-(2-羟丙基)甲基丙烯酰胺[N-(2-hydroxypropyl)methacrylamide，HPMA]聚合物作为抗癌药物载体的研究已有10多年的历史，它具有良好的生物相容性、非免疫原性、无毒性及可根据使用目的对结构进行修饰等优点，已应用于与小分子抗癌药物按合，开发成为新型的抗癌药物。这些水溶性高分子聚合物与小分子抗癌药物接合，组成的新的药剂学改造的抗癌药物，与小分子抗癌药物相比，具有两大优点：一是能避免被肾脏快速清除，从而延长了药物在血液循环中的半衰期；二是对实体瘤具有倾向性沉积作用，称为“增强的透过和滞留效应”(EPR效应)。这种效应产生的原因主要是由于肿瘤组织血管丰富，且肿瘤血管能产生血管坏死因子、渗透因子等物质使其通透性增加，聚合物易于通过血液循环到达实体瘤组织，同时，肿瘤部位的淋巴循环较正常组织的渗透率低，从而使得聚合物很难通过淋巴循环排出，最终进入肿瘤细胞。这些接合物通过EPR效应进入实体瘤组织后，再通过胞饮作用进入肿瘤细胞，被溶酶体吞噬后经溶酶体酶分解多肽间隔基而释放出药物^[5～6]。研究表明，此类接合物能显著改善小分子药物在 体内的分布和药代动力学特性^[7]，HPMA聚合物-阿霉素接合物等HPMA聚合物-抗癌药物接合物已进入临床I、II期试验。 

HPMA聚合物作为糖皮质激素类药物载体及运载系统目前还没有得到充分的研究，本发明以HPMA聚合物为载体，接合泼尼松龙，组成一种新的靶向制剂，研究结果表明，这种新型的靶向制剂，可以把泼尼松龙定向地运送到炎症组织，特别是关节炎的发炎组织中，再炎症组织中释放，发挥良好的抗炎作用，而这种新制剂携带的泼尼松龙在正常组织中不释放，不产生药理作用，也没有不良反应，是一个十分优良的新新型的炎症靶向制剂。 

发明内容一种可携带糖皮质激素作为炎症靶向药物的新型制剂的合成方法，其特征是以N-(2-羟丙基)甲基丙烯酰胺聚合物作为药物载体，通过下述五个步骤，合成N-(2-羟丙基)甲基丙烯酰胺聚合物与泼尼松龙接合的炎症靶向制剂： 

(1)合成高分子N-(2-羟丙基)甲基丙烯酰胺聚合物(HPMA) 

方法：将甲基丙烯酰氯100ml(1.01mol)加到含有1-氨基-2-丙醇160ml(2.02mol)的乙腈溶液中，室温搅拌30～40min，滤去沉淀，滤液在-50℃保温0.5～1h，直至沉淀完全析出，过滤，沉淀用丙酮重结晶。 

(2)合成短肽链Ma-Gly-Phe-Leu-Gly-ONp 

方法：取甲基丙烯酰氯Ma.C1 10ml(0.1mol)，缓慢滴加到甘氨酰苯丙氨酸Gly-Phe-OH的DMF溶剂中，保持温度在0℃搅拌反应8～10h，反应完毕减压蒸除溶剂得粗产物Ma-Gly-Phe-OH。 

取亮氨酸Leu(2.0g，11mmol)溶解于20ml甲醇中，甲醇中预先溶解亚硫酰二氯(1.39g，11.7mmol)，保持温度在0℃搅拌反应4～6h，反应完毕减压蒸除溶剂得粗产物H-Leu-Gly-OMe.HCl。