[发明专利]缓释治疗性生物粘附系统

说明书

本申请是申请号为02816620.5、申请日为2002年7月23日的具有 相同发明名称的中国专利申请的分案申请。

本发明涉及医疗领域，特别是粘膜感染领域。更具体而言，本发 明涉及新的、用于治疗局部粘膜感染或粘膜炎和念珠菌病的延缓释放 的生物粘附治疗系统。本发明还涉及用于治疗这种症状的方法以及新 的、用于提高它们功效的释放形式。本发明的生物粘附治疗系统可用 于治疗或预防这种类型的疾病。

念珠菌病是一种由真菌(念珠菌属)局部增殖引起的疾病。这种增 殖可有很多原因，特别是与例如服用抗生素，甾类或其它物理治疗(放 疗，化疗，免疫抑制等)有关的局部物理-化学失衡(pH值改变等)相关。 免疫抑制情况的增加(与利用化疗治疗癌症或AIDS传染病后，连续的 免疫抑制有关)是口腔念珠菌病和几种严重牙旁疾病复发的原因 (Hermant等，1997，Med.Mal.Infect.27：715-718)。口腔念珠菌 病甚至常可在明显处于良好健康状态的HIV血清反应阳性患者中检测 到。它们通常是HIV感染的最初表现。有超过90％的AIDS患者会发展 为口腔念珠菌病(Vasquez，1999，Pharmacotherapy，19(1)：76-87)。 在特定群体中的流行接近20％；它随着CD4数的减少而增加(Greenspan &Greenspan，1996，Lancet 348：729-733)。此外，念珠菌病是免疫 缺陷病毒HIV感染和癌症共有的特征。造成那些念珠菌病的真菌是念 珠菌属，如白色念珠菌，glabrata念珠菌，热带念珠菌或克鲁斯氏念 珠菌。

与念珠菌病有关的特殊症状是口干，摄食疼痛，味觉丧失，烧灼 等。对于健康情况一般的患者而言，口腔状况的改变会有严重的隐患。 没有得到很好治疗的口腔感染可能是吞咽痛和咽下困难的原因，会妨 碍说话、咀嚼和吞咽。此外，由那些感染引起的疼痛导致患者减少摄 食；如此导致体重减轻，脱水和营养不良。因此，口腔念珠菌病的预 防和治疗在维持生活质量，预防那些患者更严重的并发症方面是必要 的考虑(Weinert等，1996，Amn.Intern.Med.125：485-496)。

念珠菌病还是抗癌治疗中常见的并发症。特别是，化疗、骨髓移 植或局部放疗都是促进局部念珠菌病感染发展的因素。化疗的继发性 口腔效应是癌症发病的主要原因。在27种临床试验：14种粘膜炎(945 个随机病例)和15种口腔念珠菌病(1164个随机病例)中，随着癌症位 置的不同，粘膜炎的发病率为50％-80％，念珠菌病的发病率为30％-70％。 鉴于上述分析，就预防而言，局部吸收的治疗似乎比完全由肠道吸收 的那些更为有效(Clarkson等，2000，Cochrane Database Syst Rev. (2)：CD000978)。

促进念珠菌病发展的其它因素是由例如局部或弥漫性脱落导致的 粘膜完整性改变。粘膜炎属于这种情况的其中一种：它涉及红斑，然 后是局部脱落。粘膜(通常是口腔粘膜)的改变是形成感染层，特别是 AIDS或癌症(化疗，骨髓移植，对头颈部肿瘤的局部放疗等)中真菌感 染的早期阶段。对于局部患有唾液分泌机能减退的患者而言，唾液分 泌机能减退本身是造成口腔卫生改变的原因(Greenspan等，The Lancet 348(1996)729)。

目前，念珠菌感染首先以局部方式进行治疗，主要使用抗真菌的： 处方制剂，锭剂，漱口剂，唑类，多烯(Greenspan等，Lancet 348： 29-733)。第二，是通过全身途径对食管念珠菌病患者施用唑类衍生物 (酮康唑，氟康唑，伊曲康唑)。这种治疗对于预防有效，但却存在着 危险(与药物相互作用，抗性，不耐受性)。这种全身给药的唑类仍被 保留用于短期治疗经证实的念珠菌病(Kovacs等，2000，The New England Journal of Medicine，May 11，1416-1429)。

这些疗法的其它缺点在于常常复发。一些研究已经观察到，在治 疗之后的3个月内有60％复发(Imam等，Amer.J.of Medicine 89(1990) 142)。