[发明专利]一种氯苯达诺及其盐酸盐的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种氯苯达诺及其盐酸盐的制备方法。

背景技术

氯苯达诺，英文名称为Clofedanol，别名为敌退咳、氯苯胺丙醇、Chlophedianol或DETIGON，由拜耳公司研制，属于一种镇咳药。该药物除具有中枢性镇咳作用外，还具有抗组织胺作用和阿托品样作用，它能减轻支气管痉挛和粘膜充血性水肿。其适用于治疗呼吸道急性感染引起的干咳或阵咳，常与祛痰药合用。

氯苯达诺的化学名称为1-邻氯苯基-1-苯基-3-二甲氨基-1-丙醇，结构式如(I)所示：

美国专利US3,031,377公开了一种如(II)所示制备氯苯达诺的方法：将邻氯苯基苯甲酮、氨基钠、乙腈在室温下反应12～15小时，制得β-苯基-β-邻氯苯基-1-羟基丙腈；然后在60～70℃、80～85个大气压下将其通过骨架钴催化氢化而制得1-苯基-1-邻氯苯基-3-氨基-1-丙醇；最后将上述催化氢化产物经甲基化得到氯苯达诺。不过，该方法存在如下缺点：(1)由于需要高压加氢，所以对制备设备要求高，操作难度大；(2)该方法使用到高安全风险的物料如NaNH₂。

发明内容

针对现有技术所存在的上述缺点，本发明的目的在于提供一种操作简便易控、安全性能高并可工业化生产的制备氯苯达诺的方法。

实现本发明目的的实施方案为：本发明中制备氯苯达诺的方法如(III)所示：

上述制备氯苯达诺的方法按以下步骤进行：

(1)在酸性催化剂的催化作用下，将邻氯苯乙酮与多聚甲醛、二甲胺盐酸盐在有机溶剂中进行胺甲基化反应即曼尼希(Mannich)反应，制得1-邻氯苯基-3-二甲胺基-1-丙酮盐酸盐；

(2)将第(1)步所得1-邻氯苯基-3-二甲胺基-1-丙酮盐酸盐与碱进行中和反应，制得1-邻氯苯基-3-二甲胺基-1-丙酮；

(3)将第(2)步所得1-邻氯苯基-3-二甲胺基-1-丙酮与苯基锂在有机溶剂中进行加成反应，制得氯苯达诺。

其中，上述第(1)步中所采用的酸性催化剂为盐酸，优选浓盐酸；盐酸的加入量为邻氯苯乙酮质量的1～10％，优选为1～5％；有机溶剂为异丙醇、乙醇、或冰乙酸，优选异丙醇；反应温度为60～110℃，优选为70～90℃；反应时间为15～40小时，优选为20～25小时。

上述第(2)步中所采用的碱为强碱，优选氢氧化钠或氢氧化钾。

在上述第(3)步中，苯基锂与1-邻氯苯基-3-二甲胺基-1-丙酮的投料摩尔比为1.1～2∶1，优选为1.1～1.5∶1，更优选为1.2∶1；反应温度为-25℃～20℃，优选为-15℃～10℃；反应时间为3小时～10小时，优选为5小时～7小时；有机溶剂为脂肪醚，优选2-甲基四氢呋喃、四氢呋喃、甲基叔丁基醚、乙醚或异丙醚，更优选2-甲基四氢呋喃。

本发明可以通过常规成盐方法将所制得的氯苯达诺与盐酸进行反应制成盐酸氯苯达诺。

与现有技术相比，本发明所述的制备氯苯达诺的方法有如下优点：

第一、起始原料易得，原料成本低。相比于现有技术所采用的邻氯苯基苯甲酮，第(1)步反应中所采用的反应原料邻氯苯乙酮易从市场采购，而且市场价格低廉，原料成本低。

第二、操作简易，反应易控。现有技术中涉及到在60～70℃、80～85个大气压下进行骨架钴催化氢化的反应，而本发明所涉及的反应步骤无需加压操作，对反应设备要求低，操作简便，反应条件温和，反应容易得到控制。

第三、安全性能高。本发明的制备路线所使用的反应物料安全性能良好，避开了现有技术中所使用的高安全风险物料如NaNH₂。

第四、可进行工业化生产。由于本发明的制备方法重现性好，工艺稳定，所以可进行大批量工业化生产。

具体实施方式

实施例1 1-邻氯苯基-3-二甲胺基-1-丙酮盐酸盐的制备

向500ml四口瓶中依次加入45g(0.291mol)邻氯苯乙酮、40g(0.49mol)二甲胺盐酸盐、1ml浓盐酸、10g多聚甲醛和250ml异丙醇，加热至85℃。持续回流22小时后，将反应液减压浓缩至干。向浓缩物中加入250ml异丙醇，在温度为60℃下搅拌使其完全溶解。用冰水浴降至0℃，保温5小时。析晶，过滤，并于常压、温度为50℃下进行干燥，得到白色结晶固体61g，熔点为174.0℃，色谱纯度(HPLC)为95％。

实施例2 1-邻氯苯基-3-二甲胺基-1-丙酮盐酸盐的制备