[发明专利]氨基酸的α-N-甲基化

说明书

技术领域

本发明涉及^αN-甲基化的氨基酸的合成方法。

背景技术

在肽合成中，酰胺键^αN-甲基化通常用于消除蛋白水解的敏感性，提高具有最小结构扰动(minimal structural perturbation)的肽的稳定性。氨基酸的甲基化可以追溯至Emil Fischer的研究，他是第一个完成α-氨基酸的单-甲基化的(Fischer，E.；Lipschitz，W.Chem.Ber.1915，48，360.)。Fischer的三步合成路线包括下列三个关键步骤：将伯α-氨基进行暂时保护以保留单一N-H基团，进行^αN-甲基化从而以N-CH₃基团代替N-H基团，将暂时保护基团去保护从而释放现在为仲的^αN-甲基氨基酸。尽管在化学细节上存在差别，但是目前应用的多数^αN-甲基化化学方法仍然采用相同的三个关键步骤。

详细分析而言，Fischer原创的化学方法是有问题的，这是由于下面两方面的原因。首先，在他第一个步骤中作为暂时保护的甲苯磺酰胺保护基团的使用使得在第三步骤中需要采用过分苛刻的去保护化学条件(浓盐酸回流)，它不适用于酰胺键，实际上也不适用于多数蛋白原侧链。第二方面，在第二步骤中的甲基化化学方法是在强烷基化和促外消旋化条件下进行的。因为以上原因，自此以后的大多数合成工作旨在努力将该相同的三步反应流程开发为较温和的方法。

在^αN-甲基化化学领域中最初的改进是由Quitt等报道的，其中Leukart反应被应用于^αN-苄基氨基酸的甲基化(Quitt，P.In Proceedings ofthe 5^th European Peptide Symposium Oxford，UK，1963，第165-169页)。

该反应的温和性和化学选择性(这两者对官能团都是关键因素，并且可以由此推断其一般适用性)使得该方法能够获得具有一系列(尽管不是全部)蛋白生成官能团的立体化学纯的^αN-甲基氨基酸，该反应后来由Ebata等进行了进一步改进(Ebata，M.；Takahashi，Y.；Otsuka，H.Bull.Chem.Soc.Jpn.1966，39，2535)。因为这些反应通过催化氢化从而完成Fischer的第三步骤N-去保护，因而含硫氨基酸使得催化剂中毒、Trp吲哚的还原以及氨基酸在氢化反应条件下的不溶性都是待解决的问题，这些问题导致低收率。然而，该化学方法奠定了后来立体化学纯的^αN-甲基氨基酸合成的基础。

自从Leukart反应用于^αN-甲基化的效果得到证实后，该转化的多种具有不同程度复杂性的其它方法也有报道。这些方法在其它地方也有详细的综述，但是大部分为能够获得特定结构的创新，例如天然产物合成子(natural product synthon)，它们不能作为^αN-甲基化的一般可适用的方法(Aurelio，L.；Brownlee，R.T.C.；Hughes，A.B.Chem.Rev.2004，104，5823-5846；Sagan，S.；Karoyan，P.；Lequin，O.；Chassaing，G.；Lavielle，S.Curr.Med.Chem.2004，11，2799-2822)。一类值得注意的化学方法主要集中在^αN-氨基甲酰基-或酰基氨基酸的5-噁唑烷酮类，它们通常通过甲醛类原料的环化脱水制备，然后经还原获得^αN-保护的^αN-甲基氨基酸(Reddy，G.V.；Rao，G.V.；Iyengar，D.S.Tetrahedron Lett.1998，39，1985-1986；Freidinger，R.M.；Hinkle，J.S.；Perlow，D.S.；Arison，B.H.J.Org.Chem.1983，48，77)。另一种有价值(很好的)化学方法包括Aza-Diels Alder反应，其中甲基亚胺中间体采用环戊二烯通过环加成而被结合(trapped)，随后通过酸催化的环复原(cycloreversion)和硅烷还原获得^αN-甲基氨基酸(Grieco，P.A.；Bahsas，A.J.Org.Chem.1987，52，5746-5749)。