[发明专利]西曲瑞克的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及药物的制备方法，具体地说，本发明是一种西曲瑞克的制备方法。

背景技术

西曲瑞克是德国Asta Medica公司研制的一种LHRH拮抗剂，能控制卵巢的刺激作用，预防不成熟卵泡过早排出，帮助受孕。大量研究表明，西曲瑞克对卵巢癌、前列腺癌、子宫纤维瘤、子宫内膜异位等疾病有较好的疗效，而且对良性前列腺肥大和卵巢过度刺激综合征有预防和改善作用。

西曲瑞克的结构为十肽：

AC-D-2-Nal-D-4-Cl-Phe-D-3-Pal-Ser-Tyr-D-Cit-Leu-Arg-Pro-D-Ala-NH₂

或

N-Acetyl-3-(2-naphthalenyl)-D-alanyl-4-chloro-D-phenylalanyl-3-(3-pyridinyl)-D-alanyl-L-seryl-L-tyrosyl-N5-(aminocarbonyl)-D-ornithyl-L-leucyl-L-arginyl-L-prolyl-D-alaninamide。

发明内容

本发明的目的是提供一种西曲瑞克的制备方法。

为了说明的方便，先列出官能团的简称与全称的对照：

Fmoc：芴甲氧羰基    Boc：叔丁氧羰基    Pd：钯

TFA：三氟醋酸    MeOH：甲醇    DCM：二氯甲烷

DMF：N，N-二甲基甲酰胺

Wang resin：王树脂

DMAP：二甲氨基吡啶

DIEA：N，N-二异丙基乙胺

HOBt：1-羟基苯并三氮唑

DCC：N，N-二环己基碳二亚胺

HBTU：苯并三氮唑-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸酯

Z：苯基    Bzl：苄基

D-3-Pal：3-(3-pyridinyl)-D-alanyl

AC-D-2-Nal：N-Acetyl-3-(2-naphthalenyl)-D-alanyl

为了实现上述的发明目的，本发明采用以下技术方案：

一种西曲瑞克的制备方法，以Boc氨基酸及王树脂为原料，逐个加入C端氨基酸，再以10wt％的氨水进行氨解，然后以H₂和Pd为脱保护试剂，制得西曲瑞克精品。

上述的西曲瑞克的制备方法，具体可以包含以下步骤：

A.王树脂的酯化：以DCC、HOBt和DMAP为酯化试剂，DMF为溶剂，各反应物物质的量之比为Boc-D-Ala-OH∶DCC∶HOBt＝1∶11∶1；Boc-D-Ala-OH∶王树脂＝3～7∶1；DMAP∶王树脂＝0.5∶1；反应后得到Boc-D-Ala-Wang resin；

B.依次逐个加入C端第二个氨基酸Boc-Pro-OH、C端第三个氨基酸Boc-Arg(Z)-OH、C端第四个氨基酸Boc-Leu-OH、C端第五个氨基酸Boc-D-Cit-OH、C端第六个氨基酸Boc-Tyr(Bzl)-OH、C端第七个氨基酸Boc-Ser(Bzl)-OH、C端第八个氨基酸Boc-D-Cpa-OH、C端第九个氨基酸Boc-D-Phe(4-Cl)-OH和C端第十个氨基酸Ac-D-Nal-OH；每加入一个C端氨基酸时，同时缩合试剂HBTU、HOBt和DIEA，20～60℃下反应1～4h；

C.以10wt％的氨水进行氨解，然后以H₂和Pd为脱保护试剂反应24小时，制得西曲瑞克粗品；

D.西曲瑞克粗品以C₁₈制备柱进行经高效液相色谱纯化，得到西曲瑞克精品。

本发明具有以下的优点：

本发明采用的是BOC法合成，西曲瑞克粗品的收率为60～70％，比现有技术的30％有比较大的提高。本发明选用Wang树脂做载体可以避免最后切割的时候采用HF酸的剧毒物质，而且在本发明中采用的最小保护原则，能够对原料的选择上也有更多的选择余地，合成出来的副产物也较少，易于分离纯化。

具体实施方式

实施例1

1.制备Boc-D-Ala-Wang resin