[发明专利]一种曲克芦丁冻干粉针剂及其制备方法

说明书

技术领域

本发明属于药物技术领域，具体涉及一种稳定的曲克芦丁冻干粉针剂。

背景技术

曲克芦丁T roxerutin，别名三氧乙基芦丁、托克芦丁、维脑路通、维生素P4、 羟乙基芦丁，系芦丁经羟乙基化制成的半合成黄酮化合物，本品具有抑制红细胞 和血小板凝聚作用，防止血栓形成，同时能增加血中氧的含量，改善微循环，促 进新血管生成以增进侧支循环。它对内皮细胞有保护作用，能对抗5-羟色胺和缓 激肽引起的血管损伤，增加毛细血管的抵抗力，降低毛细血管的通透性，有防止 因血管通透性升高而引起的水肿的作用，对急性缺血性脑损伤有显著的保护作用. 并有抗放射性损伤、抗炎症、抗过敏、抗溃疡等作用。临床适用于脑血栓形成和 脑栓塞所致的偏瘫、失语以及心肌梗塞前综合征、动脉硬化、中心性视网膜炎、 血栓性静脉炎、静脉曲张、血管通透性升高引起的水肿等.本品经临床应用表明， 应用范围广，疗效好，尤其对治疗闭塞性脑血管病较好。

目前曲克芦丁剂型包括颗粒、口服液、片剂、注射液、冻干粉针剂等，其中口 服制剂普遍生物利用度低，注射剂型虽然与口服制剂比较生物利用度相对比较高， 但目前制备得到的注射液和冻干粉针剂稳定性依然比较差，长时间放置后曲克芦 丁含量下降明显、同时由于降解导致杂质其他羟乙基芦丁衍生物显著增多从而不 符合质量要求，因而现有技术注射剂型的有效期在遮光条件下定为一年半，然而 由于药品生产流通环节本身需要一定时间，因此其实际能使用的时间很短，很容 易就超过有效使用期，导致药品无法使用，因此有必要提高制剂的整体稳定性， 以便于临床使用并利于生产储藏。

发明内容

尽管现有技术已经发现曲克芦丁在碱性和pH小于3十不太稳定，在pH5.0-7.0 之间降解慢，但实际情况即便控制pH5.0-7.0之间冻干粉制剂长时间放置特别是超 过一年后其含量下降明显，而此时制剂的pH与刚制备的制剂pH比较变化很小， 且依然在pH5.0-7.0范围内，表明曲克芦丁长时间放置中有效成分的变化并不是由 于pH的变化导致的，其降解过程涉及的因素可能很复杂，由于现有冻干制剂的稳 定性仍然不足以避免曲克芦丁冻干粉制剂在放置过程中杂质的显著增加和有效成 分含量的明显降低，而且研究人员也没有发现其他更好的改进其稳定性的手段， 因此只能采用了缩短产品有效期的办法老控制产品质量，这显然不是生产者希望 的。

针对现有技术存在的缺陷，特别是现有冻干制剂的不足，本发明提供了一种 稳定性显著提高的曲克芦丁冻干粉针制剂。采用本发明的组成制备成的曲克芦丁 冻干制剂进一步改善了制剂的稳定性，能显著延长药物的使用期限。

本发明研究人员在对曲克芦丁冻干粉针制剂的研究过程中发现，采用本发明 的处方制备的冻干粉针制剂长期稳定性具有预料不到的提高，对于药品的临床使 用具有重要意义。本发明的组成特别是酒石酸的加入能有效防止冻干制剂长期放 置过程中的含量的下降和杂质的变化，现有技术对于该作用没有任何启示，而这 种作用从酒石酸成分本身的性质和作用很难得到合理解释，因此其具体提高曲克 芦丁稳定性的化学机理需要进一步阐释。

本发明曲克芦丁冻干粉针制剂的由下列组分制成：

曲克芦丁        480g，

甘露醇          120g，

酒石酸          4-9g

注射用水加至    2400ml。

其优选组分为：

曲克芦丁        480g，

甘露醇          120g，

酒石酸          6-7g

注射用水加至    2400ml。

上述量的组合物制备成冻干粉针剂1000瓶。

其中甘露醇的用量是根据得到的冻干制剂的外观性状等确定的。而酒石酸的 用量是综合考虑了酒石酸对制剂pH带来的变化以及实际稳定性结果确定的，如果 酒石酸用量太少，达不到显著提高稳定性的作用，如果用量过多，则使冻干前的 溶液的pH不在5.0-7.0范围内，又会导致曲克芦丁由于pH原因发生降解，优选用 量条件下溶液的的pH一般在5.5-6.5之间。

其中冻干粉针剂的制备工艺为：