[发明专利]注射用头孢曲松钠他唑巴坦钠复方制剂的生产工艺

说明书

技术领域

本发明涉及一种注射用头孢曲松钠他唑巴坦钠复方制剂的生产工艺。

背景技术

头孢曲松钠是具有广谱抗菌作用的第三代头孢菌素，随着头孢菌素类抗生素在临床上的广泛应用，细菌在抗生素的遗传压力下，发生基因变异。二十年来，耐药菌株日益增多，重型感染、难治型感染病例增加，尤其是呼吸道感染，临床上正面临严峻的细菌耐药性挑战。目前已被开发为复方制剂生产和使用。在《中华人民共和国药典》2005年版二部中规定对头孢曲松钠等进行“溶液的澄清度与颜色”检查，因此控制无菌头孢产品的澄清度指标是生产中的重要环节。传统的采用头孢曲松钠、他唑巴坦钠无菌粉混合、分装工艺生产的复方制剂，其中无菌产品的澄清度不但影响无菌产品的溶液澄清度，而且将进一步影响无菌产品的含量以及溶液的色级。同时，由于两个无菌粉比容不同，导致混合均一性差。

发明内容

本发明的目的是提供一种注射用头孢曲松钠他唑巴坦钠复方制剂的生产工艺，通过液相将头孢曲松钠和他唑巴坦钠进行混匀，达到混合均一性好的效果。

为达到上述目的，本发明所提供的技术方案是：一种注射用头孢曲松钠他唑巴坦钠复方制剂的生产工艺，该生产工艺包括步骤如下：

(1)、原料：按头孢曲松钠∶他唑巴坦钠∶灭菌注射用水∶乙酸乙酯和异丙醇混合液∶无水乙醇的重量比为3～5∶1∶2∶5∶9，分别称取上述原料；

其中，所述乙酸乙酯和异丙醇混合液为乙酸乙酯和异丙醇按体积比为1∶2～4混匀；

(2)、溶解过滤：在溶解罐加入灭菌注射用水，8℃～12℃，再加入头孢曲松钠、他唑巴坦钠搅拌溶解，加入活性炭，加入量为罐中液体重量的0.2％，搅拌30min后过滤，得滤液；

(3)、结晶及洗涤：将滤液加入结晶罐中，再加入乙酸乙酯和异丙醇混合液充分搅拌，加入1～5g头孢曲松钠晶种于混合液中析晶、养晶至少5小时，再每次用三倍量无水乙醇洗涤三遍后，干燥；

(4)、冻干：

(4.1)预冻：将干燥箱中的品温降至-28℃后，保持2.5小时；

(4.2)升华干燥：干燥箱内的真空度达到30Pa以下时，启动加热系统，温度控制在-15℃～-20℃，升华干燥；

(4.3)再干燥：升温至20℃～30℃，保持3小时；

(4.4)通入经0.22μm滤芯除菌过滤的高纯氮气，恢复至常压，即得到注射用头孢曲松钠他唑巴坦钠复方制剂。

所述步骤(2)中的过滤为：将混合溶液依次经过0.45微米钛棒过滤器、0.22μm及0.01微米滤芯超滤。

所述步骤(3)中的结晶罐为万级无菌。

所述步骤(3)中所述干燥为：用经除菌过滤的净化压缩热空气，风速2m/s，温度为45℃～50℃，干燥时间为4～5小时。

所述步骤(1)中乙酸乙酯和异丙醇的体积比为1∶3。

所述步骤(1)中头孢曲松钠∶他唑巴坦钠∶灭菌注射用水∶乙酸乙酯和异丙醇混合液∶无水乙醇的重量比为3∶1∶2∶5∶9。

本发明具有的优点：本发明适用于头孢曲松、他唑巴坦按3∶1～5∶1比例生产的注射用头孢曲松钠他唑巴坦钠复方制剂；采用液-液混合，能达到混合均一性好；本发明能保证头孢曲松钠∶他唑巴坦钠始终按3～5∶1进行结晶，解决了由于头孢曲松钠和他唑巴坦钠的溶解性不同，导致析晶速率不同而导致终产品不能满足头孢曲松钠∶他唑巴坦钠为3～5∶1的要求；同时能有效地提高制剂的纯度；进一步保证了临床使用安全性高的优点。

具体实施方式：

下面结合附图和具体实施方式对本发明作进一步详细说明，但本发明的内容不限于所举的实施例。

实施例1

一种注射用头孢曲松钠他唑巴坦钠复方制剂的生产工艺，该生产工艺包括步骤如下：

一、处方的选择

处方1、及配比：规格1.0g