[发明专利]含有取代的三氮唑的头孢菌素衍生物

说明书

1、技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及含有取代的三氮唑的头孢菌素衍生物、其药学上可接受的盐、 其易水解的酯或其异构体，这些化合物的制备方法，含有这些化合物的药物组合物，以及这些化合物 在制备治疗和/或预防感染性疾病的药物中的用途。

2、背景技术

头孢菌素类(Cephalosporins)是由冠头孢菌培养液中分离的头孢菌素C，经改造侧链而得到的一 系列半合成抗生素。其优点是：抗菌谱广，对酸及对各种细菌产生的β-内酰胺酶较稳定。

二十世纪70年代以来，多种头孢菌素的新品种纷纷进入临床，为治疗细菌感染，特别对青霉素 类等抗菌药耐药的菌株所致感染、院内感染和青霉素过敏者感染提供了良好的抗菌品种。头孢菌素之 所以成为临床常用的抗生素，主要原因在于其不仅具有类似青霉素的优良药理特点，而且有更适合临 床需要的优点。例如，其作用靶位在细菌的细胞壁，故毒性低微，可安全地用于小儿、老人、妊娠妇 女和哺乳妇女；药物的组织分布好，能顺利透过血脑屏障的品种较多，适用于各种部位的细菌感染； 引起过敏反应特别是过敏性休克的发生率明显低于青霉素类，可慎用于青霉素过敏者。这些优点均使 头孢菌素类抗生素具有较高的临床实用价值，是当前开发较快的一类抗生素。

头孢抗生素是广泛用于临床的抗菌药物，已发展到第四代，各代的抗菌谱有所不同，第一代以抗 革兰阳性菌为主，对革兰阴性菌活性较差，第二代头孢菌素的抗革兰阴性菌活性提高，第三代头孢菌 素的抗革兰阴性菌和抗革兰阳性菌活性较平衡，第四代头孢菌素的抗革兰阳性菌和革兰阴性菌活性均 大大提高，尤其是对铜绿假单孢菌的活性，较抗铜绿假单孢菌的金标准药物头孢他啶更好。目前已经 上市的该类药品有头孢匹罗、头孢吡肟、头孢噻利和头孢唑兰等。硫酸头孢匹罗是第四代头孢菌素， 抗菌谱广、抗菌作用强，对革兰氏阴性菌具有良好的抗菌活性，结构式如下：

硫酸头孢匹罗

然而由于临床上长期应用，致使细菌对头孢类抗生素产生耐药性，极大地影响了头孢类抗生素的 抗菌疗效，影响了其在临床上的应用。近年来，铜绿假单胞菌导致的感染日益增多、耐药性日益增强， 已成为条件致病菌的代表菌，引起的传染病已成为严重的临床问题，迫切需要通过结构改造寻找新型 抗生素。

3、发明内容

本发明的目的是提供新型高活性和对耐药菌有良好活性的含有取代的三氮唑的头孢菌素衍生物。

本发明的另一目的是提供包含本发明新型高活性和对耐药菌有良好活性的含有取代的三氮唑的 头孢菌素衍生物药物组合物和制剂。

本发明的还一目的是提供新型高活性和对耐药菌有良好活性的含有取代的三氮唑的头孢菌素衍 生物在制备治疗和/或预防感染性疾病的药物中的用途。

本发明的技术方案如下：

本发明提供了通式(I)所示的化合物、其药学上可接受的盐、其易水解的酯或其异构体：

其中：R¹和R²分别独立的为氢原子或氨基保护基；

X为CR⁷或N，R⁷为氢原子或卤素原子；

R³为氢原子，C_1-6烷基，C_2-6烯基或C_2-6炔基，

所述C_1-6烷基，C_2-6烯基或C_2-6炔基未被取代或被1～5个选自卤素原子、羟基、羧基或氨基的取 代基取代；