[发明专利]2-烷氧基-4-氨基-5-氯苯甲酸的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种2-烷氧基-4-氨基-5-氯苯甲酸的制备方法。

背景技术

枸橼酸莫沙必利为选择性5-羟色胺4(5-HT4)受体激动剂，通过兴奋胃 肠道胆碱能中间神经元及肌间神经丛的5-HT4受体，促进乙酰胆碱的释放， 从而增强胃肠道运动，改善功能性消化不良病人的胃肠道症状，不影响胃酸 的分泌。主要用于功能性消化不良伴有胃灼热、嗳气、恶心、呕吐、早饱、 上腹胀、上腹痛等消化道症状疾病。由于其疗效好、副作用小，而广泛用于 临床。目前枸橼酸莫沙必利在亚洲的日本、中国、韩国及印度的销售额高达 数亿美元。

甲氧氯普安为多巴胺第2(D2)受体拮抗剂，同时还具行5-羟色胺第4 (5-HT4)受体激动效应，对5-HT3受体有轻度抑制作用。可作用于延髓催 吐化学感受区(CTZ)中多巴胺受体而提高CTZ的阈值，具有强大的中枢性 镇吐作用。临床.可用于因脑部肿瘤手术、肿瘤的放疗及化疗、脑外伤后遗症、 急性颅脑损伤以及药物所引起的呕吐。

而枸橼酸莫沙必利和甲氧氯普安都可以通过下述式A的化合物来表示：

式中R³为甲基、乙基。当R³为乙基时，通式化合物A变为如下所示的 式H化合物，它是枸橼酸莫沙必利的关键中间体；当R³为甲基时，通式化 合物A变为如下所示的式I化合物，它是甲氧氯普安(胃复安)的关键中间 体；

目前，化合物A的制备是以4-氨基水杨酸(1)为原料，经酯化(化合物2)、 酰化(化合物3)、醚化(化合物4)和氯代得到目标化合物A(相关文献报 道见EP243959和CN1526700)。合成路线如下：

该路线存在如下几个方面的问题：(1)DMF没法回收，含氮废水的治理 是难题；(2)存在多氯代副产物，这些副产物将一直带入枸橼酸莫沙必利或 甲氧氯普安，成品的纯化是一难题；(3)由4→5的反应剧烈放热，存在安全 隐患；(4)成本高。

发明内容

本发明的目的是提供一种2-烷氧基-4-氨基-5-氯苯甲酸的制备方法，避 免了在反应中副产物难于除去及安全环保问题，且成本大幅度降低。

为达到上述目的，本发明所提供的技术方案是：以3-氨基-4-氯苯酚(B) 为原料在苯环上先引入氯，再上羧基，最后是酚羟基的醚化。以3-氨基-4- 氯苯酚(B)原料制备通式化合物(A)有如下3种方法：(1)经Kolbe-Schmitt 反应(C)、酰化(D)、醚化-酯化(一锅勺)得到化合物(G)；(2)也可以经 Kolbe-Schmitt反应后，酯化(E)、酰化(F)、醚化得到化合物(G)；(3)先酰 化(B’)经Kolbe-Schmitt反应(D)，酯化-醚化制备化合物(G)。G经碱水解 得到化合物A。合成路线如下流程路线I：

其中采用的Kolbe-Schmitt反应制备化合物C和D的方法详见 GB1137654；该文献方法是采用不加溶剂的干法，用碳酸钾作用下通入二氧 化碳气体，在30-40公斤的压力下进行。该方法由于物料难混合均匀，导致 副产物多、收率低。本发明以芳烃、脂肪烃为溶剂，反应物料混合较均匀， 通二氧化碳的压力在10大气压就能达到满意效果。同时碱性催化剂用氢氧化 钠或氢氧化钾比用碳酸钾或碳酸钠效果更好。

由(C)制备化合物(A)，参照由化合物1制备A的方法将通过酯化、酰 化、醚化、水解四步反应才能实现。其中，酯化需强酸性条件，对设备腐蚀 较严重。本发明采用由(C)制备化合物(A)的三步法，即先酰化、再酯化- 醚化一锅勺、最后水解得到化合物(A)。不仅收率大幅度提高、成本大幅度 降低，而且酯化-醚化是在碱性条件下进行，避免了设备腐蚀问题。酯化-醚 化试剂可用硫酸二烷酯(甲酯或乙酯)，也可用卤代烷。首选硫酸二烷酯。

综上所述，本发明通过在以含氯原子的3-氨基-4-氯苯酚为原料，通过上 羧基、酚羟基醚化得到目标产物2-烷氧基-4-氨基-5-氯苯甲酸，避免了在反应 后期用NCS氯代导致的副产物难于除去及安全环保问题。同时，创造性的发 明了酯化-醚化一锅勺方法，导致化合物A的原料成本大幅度降低。本发明 对于制备2-烷氧基-4-氨基-5-氯苯甲酸更经济、更环保。

流程线路I