[发明专利]高药物载荷片剂

说明书

本申请为2003年4月22日提交的、发明名称为“高药物载荷片剂”的PCT申请PCT/EP03/04151的分案申请，所述PCT申请进入中国国家阶段的日期为2004年10月20日，申请号为03808869.X。

技术领域

本发明涉及包含在此称为化合物I的4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-N-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-基)嘧啶-2-基氨基]苯基]-苯甲酰胺或其可药用盐的药物片剂。

背景技术

化合物I具有式(1)的结构，

化合物I的游离碱及其可药用盐在欧洲专利申请0564409中公开。化合物I的甲磺酸盐以及化合物I的甲磺酸盐的α和β晶形在国际专利申请WO 99/03854中公开。

通常，所开具的用于治疗白血病的化合物I的甲磺酸盐的日剂量较高，例如成年人400-800mg。因此，需要方便施用者并能提供化合物I的日剂量的口服剂型。

发明内容

因此，本发明提供了具有高药物载荷的片剂，其包含以约30％至80％、例如至少约35、40、45或55％至约例如60、65、70、75或80％、优选大于55％的量存在的药理学有效量的化合物I或其可药用盐。具体而言，化合物I的量可以是基于片剂总重量计45至80％，例如50至70％。

化合物I可以是游离碱形式或其可药用盐形式，例如单甲磺酸盐形式。活性部分相当于游离碱形式的化合物I。例如，119.5mg化合物I的甲磺酸盐相当于100mg化合物I游离碱活性部分。

本发明还提供了包含以下成分的片剂：

(a)药理学有效量的化合物I，和

(b)至少一种适于制备片剂的可药用赋形剂，

其中：以基于片剂总重量计的活性部分的含量百分比计算，化合物I或其可药用盐的量为约30％至80％，例如至少约35、40、45、50或55％至约例如60、65、70、75或80％，优选大于55％。具体而言，化合物I的量可以是基于片剂总重量计，活性部分为45至80％，例如50至70％。

另一方面，本发明提供了其中化合物I为晶体形式的片剂。

本发明的另一方面，使用化合物I的单甲磺酸盐。

在本发明的一项优选实施方案中，化合物I的单甲磺酸盐为晶体形式，例如α或β晶形，最优选化合物I的单甲磺酸盐为β晶形。

片剂中可以存在一种或多种可药用赋形剂，例如常规使用的那些，例如(1.1)至少一种粘合剂，例如微晶纤维素、羟丙基甲基纤维素，(1.2)至少一种崩解剂，例如交联聚乙烯吡咯烷酮，例如(1.3)至少一种助流剂，例如胶态二氧化硅，(1.4)至少一种润滑剂，例如硬脂酸镁和/或(1.5)基础包衣(basic coating)。在本发明的片剂中，使用微晶纤维素作为粘合剂。

参考了大量关于这些主题的文献，在此提及的其它赋形剂以及操作方法具体参见Handbook of Pharmaceutical Excipients，第3版，编辑ArthurH.Kibbe，美国药学会，华盛顿，美国和药学出版社，伦敦；和Lexikon derHilfsstoffe für Pharmazie，Kosmetik and angrenzende Gebiete，编辑H.P.Fiedler，第4版，Edito Cantor，Aulendorf以及更早的版本，在此将其引入作为参考。

粘合剂(1.1)包括但不限于：淀粉，例如马铃薯、小麦或玉米淀粉；微晶纤维素，例如产品如或羟丙基纤维素；羟乙基纤维素；羟丙基甲基纤维素，例如羟丙基甲基纤维素-2910型USP、羟丙甲纤维素和聚乙烯吡咯烷酮，例如BASF的K30。优选使用羟丙基甲基纤维素-2910型USP。

本发明的适宜崩解剂(1.2)包括但不限于：玉米淀粉；CMC-Na；CMC-Ca；微晶纤维素；交联PVP，例如已知的以商标名市售可得的、由ISP公司市售可得的交联PVP或XL；海藻酸；藻酸钠和瓜尔胶。优选使用交联PVP，例如

作为助流剂(1.3)，可以使用以下物质中的一种或多种：二氧化硅；胶态二氧化硅，例如无水胶态二氧化硅，例如200、三硅酸镁、粉状纤维素、淀粉和滑石粉。优选使用无水胶态二氧化硅或/和胶态二氧化硅。

作为润滑剂(1.4)，可以使用以下物质中的一种或多种：硬脂酸镁、硬脂酸铝或硬脂酸钙、PEG 4000-8000和/或滑石粉。优选使用硬脂酸镁。

根据具体需要的片剂性质，可通过常规实验选择和使用这些赋形剂中的一种或多种。