[发明专利]一种吡咯基丙烯酰胺类化合物及其在舒尼替尼合成中的应用

权利要求书

1.一种式(III)化合物：

其中，X是Cl、Br或I。

2.制备如权利要求1所述的式(III)化合物的方法，包括：

在碱性条件下，使[(4-氟-2-卤代-苯氨基甲酰基)-甲基]-膦酸二酯(IV)与N-(2-二乙胺基乙基)-2，4-二甲基-5-甲酰基-1H-吡咯-3-甲酰胺(V)进行缩合反应，

其中，X是Cl、Br或I，R是甲基或乙基。

3.根据权利要求2的方法，其特征是该反应在极性非质子溶剂中进行，所述的极性非质子溶剂选自四氢呋喃、1，4-二氧六环、乙腈、N，N-二甲基甲酰胺和N，N-二甲基乙酰胺中的至少一种。

4.根据权利要求3的方法，其中所述极性非质子溶剂是乙腈或N，N-二甲基甲酰胺。

5.根据权利要求2的方法，其特征是所述碱选自1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯、三乙胺、氢氧化钠、氢氧化锂、氢氧化钾、碳酸铯和碳酸钾中的至少一种。

6.根据权利要求5的方法，其中碱是氢氧化锂或氢氧化钾。

7.一种制备舒尼替尼(I)的方法，包括：

使式(III)结构化合物在极性非质子溶剂中，金属催化剂和弱碱存在的条件下，进行分子内合环反应，

其中，X是Cl、Br或I。

8.根据权利要求7的方法，其特征是在极性非质子溶剂中进行，所述极性非质子溶剂选自四氢呋喃、1，4-二氧六环、乙腈、N，N-二甲基甲酰胺和N，N-二甲基乙酰胺中的至少一种。

9.根据权利要求8的方法，其中所述溶剂是乙腈或N，N-二甲基甲酰胺。

10.根据权利要求7的方法，其特征是所述的金属催化剂是钯类化合物。

11.根据权利要求10的方法，其特征是所述金属催化剂为氯化钯、醋酸钯，二(三苯基膦)二氯化钯或醋酸钯-三苯基膦复合物。

12.根据权利要求7的方法，其特征是所述碱选自二异丙基乙胺、三乙胺、碳酸铯和碳酸钾中的至少一种。

13.根据权利要求12的方法，其中所述碱是三乙胺。

14.一种制备舒尼替尼的方法，包括：

(1)在极性非质子溶剂中，碱性条件下，使[(4-氟-2-卤代-苯氨基甲酰基)-甲基]-膦酸二酯(IV)与N-(2-二乙胺基乙基)-2，4-二甲基-5-甲酰基-1H-吡咯-3-甲酰胺(V)进行缩合反应，

(2)对步骤(1)得到的反应液进行过滤，浓缩，得浓缩物；或者对步骤(1)中得到的反应液进行分离纯化，从而得到纯式(III)化合物；

(3)在金属催化剂和弱碱存在的条件下，使步骤(2)中得到的浓缩物或者纯式(III)结构化合物进行合环反应，

在以上化学式中，X是Cl、Br或I，R是甲基或乙基。

15.如权利要求1所述式(III)化合物在制备舒尼替尼中的应用。