[发明专利]一种吡咯基丙烯酰胺类化合物及其在舒尼替尼合成中的应用

说明书

技术领域

本发明涉及的是一种舒尼替尼的前体化合物——吡咯基丙烯酰胺类化合物，该化合物的制备方法，以及一种用该化合物制备舒尼替尼的新方法。

背景技术

舒尼替尼(sunitinib，I)是一种具有高选择性的多靶点酪氨酸激酶抑制剂，化学名称为N-[2-(二乙胺基)乙基]-5-[(Z)-5-氟-1，2-二氢-2-氧代-3H-吲哚-3-基亚甲基]-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺，化学结构如式(I)所示：

WO 01/45689、US 6,316,429、US 7,119,209、WO 01/60814等和J.Med.Chem.2003：1116-1119、Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters 2005：4380-4384、J.Org.Chem.，2003：6447-6450等报导了舒尼替尼的合成方法。

以上舒尼替尼的合成方法，都是以5-氟-1，3-二氢吲哚-2-酮(II)为原料，与2，4-二甲基-5-甲酰基-1H-吡咯-3-羧酸衍生物(A)或其类似物通过缩合反应(Knoevenagel缩合)，再经必要的转化得到，反应过程如反应式(1)所示：

反应式(1)：

上述反应式中，5-氟-1，3-二氢吲哚-2-酮(II)制备方法，根据现有技术如J.Chem.Educ.1993，70(4)：332、Pharmazie，1958，23：1858-1861、WO 2001060814所述，需要使用大量危险性的水合肼(NH₂NH₂.H₂O)等原料，制备过程的废酸及生成的深色副产物后处理困难，环境污染大。反应过程如反应式(2)所示：

反应式(2)：

特别地，反应式(2)所述反应过程中，水合肼还原反应(Wolff-Kishner反应)需用过量甚至大大过量的水合肼以提高反应收率，生产过程中存在很大的危险性。所以，研究新的舒尼替尼的合成方法，避免使用5-氟-1，3-二氢吲哚-2-酮(II)为原料，从根本上克服生产过程中的危险性是必要和有意义的。

发明内容

本发明的目的是提供了一种舒尼替尼前体的前体化合物——吡咯基丙烯酰胺类化合物。本发明的另一目的是提供了该吡咯基丙烯酰胺类化合物的制备方法，该化合物在制备舒尼替尼中的用途。本发明的另一目的是提供一种新颖的制备舒尼替尼的方法。

本发明所述的吡咯基取代的丙烯酰胺类化合物，化学名称为N-[2-(二乙胺基)乙基]-5-[-(E)-2-(4-氟-2-卤代-苯氨基甲酰基)-乙烯基]-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺，结构如式(III)所示：

上述(III)式结构中的X为卤族元素Cl、Br或I。

本发明中，吡咯基取代的丙烯酰胺类化合物(III)的制备，可以由相应的[(4-氟-2-卤代-苯氨基甲酰基)-甲基]-膦酸二乙酯(IV)与N-(2-二乙胺基乙基)-2，4-二甲基-5-甲酰基-1H-吡咯-3-甲酰胺(V)通过Homer-Emmons-Wittig反应(HEW反应)缩合得到，反应过程如反应式(3)所示：

反应式(3)：

上述反应式(3)中的X为卤族元素Cl、Br或I；R为甲基或乙基。

上述Horner-Emmons-Wittig反应通常在一种极性非质子溶剂中，碱性条件下进行。具体地讲，化合物(IV)、化合物(V)与溶剂的混合物中，加入碱后，搅拌反应液来完成的。反应中使用的极性非质子溶剂的例子是醚溶剂，例如四氢呋喃、1，4-二氧六环；腈溶剂，例如乙腈；以及酰胺溶剂，例如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺。反应溶剂优选是乙腈或N，N-二甲基甲酰胺。反应所用的碱的例子为三级胺，例如1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)；碱金属氢氧化物，如氢氧化钠、氢氧化锂、氢氧化钾；以及碱金属碳酸盐，如碳酸铯、碳酸钾。反应优选的碱是氢氧化锂或氢氧化钾。

上述反应的反应温度可以在相当宽泛的范围内，精确的温度对本反应并不重要，一般为0℃至溶剂的回流温度。