[发明专利]乏氧显像剂18F-氟咪索硝唑的合成方法

权利要求书

1.乏氧显像剂¹⁸F-氟咪索硝唑(¹⁸F-FMISO)的合成方法，包括：以1-(2′-硝基-1′-咪唑基)-2-O-四氢吡喃基-3-O-甲苯磺酰基丙二醇(NITTP)为前体，利用双管¹⁸F-FDG合成模块，经过亲核氟化反应步骤以及酸性条件下的水解反应步骤合成¹⁸F-FMISO；然后将所得反应物通过氧化铝柱(例如，SepPak plus Alumina N柱，例如Al₂O₃柱)和十八烷基键合硅胶柱(例如，SepPak plus C₁₈柱)以及微孔滤膜(例如0.22μm的无菌滤膜)，收到产物，得到¹⁸F-氟咪索硝唑。

2.根据权利要求1的方法，其还包括使用乙醇溶液(例如2～20％乙醇水溶液，例如2～10％乙醇水溶液，例如2％乙醇水溶液、5％乙醇水溶液、和10％乙醇水溶液)将所述的氧化铝柱和C₁₈柱中残余的产物洗脱，得到¹⁸F-氟咪索硝唑。

3.根据权利要求1或2的方法，其还包括用碱性水溶液(2NNaOH水溶液、1N NaHCO₃水溶液、或其混合物，例如在第6#试剂瓶中的上述碱性水溶液)将水解完毕后的反应物中和的步骤。

4.根据权利要求1至3任一项的方法，其以1-(2′-硝基-1′-咪唑基)-2-O-四氢吡喃基-3-O-甲苯磺酰基丙二醇(NITTP)为前体，利用双管¹⁸F-FDG合成模块，经过亲核氟化反应步骤以及酸性条件下的水解反应步骤合成¹⁸F-FMISO，其包括以下步骤：

(1)将第1#试剂瓶内的贮备溶液压出，顺管路经Sep-Pak LightQMA柱(V43)流入第1反应管中，使用第2油浴对第1反应管加热以蒸除贮备溶液，再冷却；

(2)将第2#试剂瓶内的乙腈压入到第1反应管，使用第2油浴对第1反应管加热以蒸除贮备溶液，再冷却；

(3)将第3^#试剂瓶内的前体即溶解在乙腈中的NITTP压入第1反应管内，使用第1油浴对第1反应管加热进行氟化反应[示例性地，氟化反应的温度可以为90-110℃，例如90℃、100℃、110℃；氟化反应的时间可以为300～900s，例如600s]，再冷却；

(4)将第4^#试剂瓶内的乙醚按设定好的转移时间，第一次转移乙醚到第1反应管，第1反应管内的乙醚又在系统提供的压力下自动将第1反应管内的溶液(即，氟化后的中间体的乙醚溶液)转移到第2反应管；

(5)第一次转移结束后，第2反应管自动降低至第2油浴内，其内的乙醚溶液按设定的时间进行蒸发，蒸发结束后冷却。

(6)将第4^#试剂瓶内剩余的乙醚进行第二次转移，重复步骤(4)和步骤(5)过程，以完成氟化过程；

(7)将第5^#试剂瓶内的盐酸溶液压入到第2反应管，然后用第2油浴对第2反应管加热[示例性地，加热的温度可以为100-105℃，例如100℃、102℃、105℃；氟化反应的时间可以为150～450s，例如300s]，再冷却；

(8)将第6^#试剂瓶内的碱液压入到第2反应管，经氮气搅拌后，将第2反应管的溶液压出，经过SepPak plus Alumina N和SepPakplus C₁₈柱及0.22μm的无菌滤膜而流入产品瓶，此时有一部分产品吸附在SepPak plus Alumina N和SepPak plus C₁₈柱上，

(9)打开真空泵开关，将5％乙醇水溶液在大气压的作用下经三通阀将SepPak plus Alumina N和SepPak plus C₁₈柱的放射性物质洗脱后经0.22μm的无菌滤膜流至产品瓶中；

(10)收集产品¹⁸F-FMISO。