[发明专利]乏氧显像剂18F-氟咪索硝唑的合成方法

说明书

技术领域

本发明涉及乏氧显像剂合成领域。更具体而言，它涉及一种新的¹⁸F-氟咪索硝唑(¹⁸F-FMISO)的合成方法，以及由该方法合成得到的¹⁸F-氟咪索硝唑。

背景技术

乏氧是指组织的氧浓度介于正常与无氧之间，且功能异常，尚无明显形态学变化。组织乏氧是临床上多种疾病的一种共同病理改变，组织的含氧量对疾病的诊断十分重要。采用非入侵的方法探测乏氧组织的氧水平一直受到广泛重视，其中利用核医学的乏氧组织显像剂进行正电子发射断层显像(PET)来探测缺氧组织的乏氧水平为目前国际研究的一个热点。

硝基咪唑类是目前研究最多的乏氧组织显像剂。¹⁸F-氟咪索硝唑(¹⁸F-FMISO)是第一个用于临床诊断研究的乏氧组织显像剂。目前已经用于肿瘤、心血管以及脑血管的乏氧显像研究。由于¹⁸F-FMISO在临床中的应用广泛，因此简单、快速、高效的合成¹⁸F-FMISO以满足临床应用成为研究的热点。

1986年，Jerabek首先合成了¹⁸F-FMISO，但是放化收率很低(小于1％)，不太适于临床应用。此后国外很多研究人员尝试改进¹⁸F-FMISO的合成，利用不同的前体以及标记方法，提高其合成的放化收率，并且逐步实现自动化合成。

目前，常用的¹⁸F-FMISO合成路线为：以1-(2′-硝基-1′-咪唑基)-2-O-四氢吡喃基-3-O-甲苯磺酰基丙二醇(NITTP)为前体，经过亲核氟化反应步骤以及酸性条件下的水解反应步骤合成¹⁸F-FMISO。

该路线仅包括亲核氟化及脱保护水解两步反应，比较简短，反应条件较为温和，容易实现自动化合成。

临床上，FMISO放射性合成的合成模块通常也是利用常用显像剂FDG的合成模块——双管¹⁸F-FDG合成模块(参见图2)。该模块由CTI公司生产的典型双管合成模块组成。它可以通过计算机设置程序中每一步骤的时间参数以及油浴的温度来实现显像剂的自动化合成。在该模块中包括6个用于盛装反应物和反应试剂的小瓶，两个反应管以及两个油浴。

该合成包括两部分，即亲核氟化和酸水解，水解后的产品采用树脂柱中和用于水解的盐酸，并连接两个Sep-Pak柱以除去合成中生成的杂质。

鉴于合成路线较为相似，目前，FDG合成模块已经被用于FMISO的放射性合成。在该合成中(细节可参见图2)，将试剂瓶1^#中的Kryptpfix 222/K₂CO₃溶液过QMA柱淋洗，所得溶液于100℃油浴蒸干，再加入试剂瓶2^#中的乙腈并在相同条件下除去剩余溶剂。然后于体系中加入试剂瓶3^#中的含10mg NITTP的无水乙腈溶液，升温至100℃反应10min后，用试剂瓶4^#中的无水乙醚分两次将反应液转移至另一个反应管中。然后用1mL 2mol/L盐酸于100℃反应10分钟进行水解。最后混合液通过一个AG11A8树脂填充柱，一个Al₂O₃柱以及一个C-18柱进行纯化，然后通过0.22μm的微孔滤膜纯化得到最终的产品溶液。该方法总合成时间约为55分钟，收率为65.4％(经过校正)。

将FDG合成模块用于FMISO的放射性合成有两个缺点：(1)采用100℃条件进行水解反应，水解时间为10分钟。水解时间较长，因此导致总合成时间延长，间接降低了合成的放化收率；(2)该方法采用酸性条件下进行水解，因此在水解后将混合液通过一个AG11A8树脂填充柱，以中和产品溶液，同时为了除去产品中的Kryptpfix 222，F^-以及未水解的中间产物，又通过一个Al₂O₃柱和一个C-18柱以进行纯化。由于该纯化方法中除了树脂柱以外还加入了两个Sep-Pak柱，转出的管路又较长，使整个转出过程的阻力变大，转移需要耗费的时间很长；并且会有大量的产品吸附在树脂柱及两个Sep-Pak柱上，最终不能全部转出，导致较多的放射性损失，影响收率。

为此，目前仍然需要有合成乏氧显像剂¹⁸F-氟咪索硝唑的新方法，以便克服现有方法存在的不足。

发明内容