[发明专利]制备替诺福韦的新方法

权利要求书

1.制备以下式II化合物的方法，

其包括以下步骤：

1)使式化合物与以下式XIII化合物反应

得到以下式XIV化合物：

2)使式XIV化合物与MH表示的碱金属氢化物反应，得到醇钠化合物，然后使该醇钠化合物与式V所示化合物缩合，

得到以下式XV化合物：

3)使式XV化合物在有机酸催化下水解，得到以下式XI化合物：

4)使式XI化合物与式YSO₂Cl表示的磺酰氯类化合物反应，得到相应的以下式XII的磺酸酯类化合物：

5)在无机碱存在下，使式XII化合物与腺嘌呤缩合，得到式VII化合物：

6)使式VII化合物与式TMSX表示的三甲基卤硅烷反应，得到式VIII化合物：

接着使式VIII化合物水解，得到式II化合物，

其中：

R选自      甲基、乙基、正丙基、和异丙基；

R₁和R₂     各自独立地选自H、和OCH₃；

M选自      Li、Na、和K；

M’选自    K、和Cs；

Y选自      CH₃、苯基、和甲基苯基(优选对甲基苯基)；

X选自      Br、和Cl。

2.根据权利要求1的方法，其中所述步骤1)是在适宜的有机溶剂中，在有机碱存在下进行。

3.根据权利要求2的方法，其中步骤1)中所述有机碱是选自以下的一种或多种：三乙胺、三丙胺、和三丁胺，优选三乙胺。

4.根据权利要求2或3的方法，其特征在于在步骤1)中：

i)所述的有机溶剂是选自以下的一种或多种：二氯甲烷、氯仿、四氯化碳和二氯乙烷；和/或

ii)所述的式XIII化合物为三苯基氯甲烷。

5.根据权利要求1至4任一项的方法，其特征在于在步骤2)中：

i)所述的碱金属氢化物(MH)可以是氢氢化锂、氢化钠、氢化钾，优选氢化钠；

ii)所述的溶剂可以是四氢呋喃、或二氧六环；和/或

iii)所述的式V化合物为对甲苯磺酰氧甲基膦酸二异丙酯。

6.根据权利要求1至5任一项的方法，其中步骤3)中所述的有机酸可以是选自以下的一种或多种：甲酸、乙酸、丙酸，优选使用所述有机酸的水溶液，更优选使用乙酸的水溶液。

7.根据权利要求1至6任一项的方法，所述步骤4)是在有机碱存在下在适宜的有机溶剂中进行，其特征在于在步骤4)中：

i)所述有机碱可以是选自以下的一种或多种：三乙胺、三丙胺、三丁胺、和吡啶，优选三乙胺；

ii)所述的有机溶剂可以是选自以下的一种或多种：二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、和二氯乙烷；和/或

iii)所述的式YSO₂Cl表示的磺酰氯类化合物是甲磺酰氯。

8.根据权利要求1至7任一项的方法，其特征在于在步骤5)中：

i)所述无机碱可以是选自以下的一种或多种：碳酸钾、和碳酸铯，优选碳酸钾；和/或

ii)所述的有机溶剂可以是选自以下的一种或多种：二甲基甲酰胺、二甲基亚砜等，优选二甲基甲酰胺。

9.根据权利要求1至8任一项的方法，其特征在于在步骤6)中：

i)所述式VII化合物是在有机溶剂中与式TMSX化合物反应转变为相应的式VIII化合物；

ii)所述的TMSX化合物可以是三甲基溴硅烷、三甲基氟硅烷、三甲基氯硅烷、三甲基碘硅烷，优选三甲基溴硅烷；和/或

iii)所述的式VIII化合物在含水有机溶剂中进行水解

10.权利要求1至9任一项所述方法制备的以下式II化合物：