[发明专利]制备替诺福韦的新方法

说明书

技术领域：

本发明涉及一种抗乙肝病毒和艾滋病病毒的化合物替诺福韦(Tenofovir，PMPA)的制备方法。

背景技术：

替诺福韦(I)的化学名为(R)-{[2-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-1-甲基乙氧基]甲基}膦酸或(R)-9-(2-膦酰甲氧基丙基)腺嘌呤，其结构式为：

替诺福韦属于无环核苷膦酸类。由于其制备过程一般经过水解步骤，产物是以替诺福韦一水合物(II)的形式提供：

已有文献报道过的II的合成路线概括起来有三种，具体如下。

合成路线1

该路线先将D-(+)-乳酸异丁酯中的羟基用二氢吡喃(DHP)保护，然后用双(甲氧基乙氧基)氢化铝将酯还原成醇III，该醇的对甲苯磺酸酯和腺嘌呤(Adenine)缩合后脱保护基得中间体IV。将IV的羟基用三甲基氯硅烷(TMSCl)保护后再将氨基酰化保护，水解脱掉羟基保护基后，在氢化钠作用下与对甲苯磺酰氧甲基膦酸二异丙酯V_a反应得到中间体VI，将VI的氨基上的保护基脱掉，得到中间体VII_a。用三甲基溴硅烷(TMSBr)将VII_a转变为相应膦酸三甲基硅酯类VIII，最后水解得II(参见，Holy A，Masojidkova M.，Collect CzechChem Commun，1995，60：1196～1212)。以上合成路线如合成路线1所示。另外，文献(Holy A，Dvorakova H，DeClerq E，et al.，US6653296B1，2003-11-25)对上述路线做了部分改进：省略了氨基的保护及脱保护，其余相同。

该路线在还原制备III时用到特殊还原剂(即，双(甲氧基乙氧基)氢化铝)，另外整个路线中多次用到保护及脱保护反应，合成路线较长，操作繁琐。

合成路线1

合成路线2

该路线从D-(+)-乳酸异丁酯到中间体III与合成路线1相应部分相同，之后该路线将III中的醇羟基用苄基保护，并脱掉另一羟基上的保护基，得到IX。得到IX之后可以经氯甲基化，接着进行Arbuzov反应，得到X(参见，Holy A，Dvorakova H，Masojidkova M.，CollectCzech Chem Commun，1995，60(8)：1390～1409)。

也可以将IX成醇钠后与V_a反应，得到X(参见，Holy A，Dvorakova H，DeClerq E，et al.，US6653296B1，2003-11-25)。X经催化氢化脱掉苄基，得到XI_a，然后生成对甲苯磺酸酯XII_a。腺嘌呤在氢化钠作用下，与XII_a反应，得到关键中间体VII_a，之后与合成路线1相同。

该路线在还原制备中间体III时用到特殊还原试剂，在制备中间体XIa时用到贵金属催化剂；另外，整个合成路线中两次用到保护和脱保护反应，相对合成路线1虽有所缩短，但仍显得较长。

合成路线2

合成路线3

该路线将(S)-脱水甘油醇还原成二醇，然后经酯交换得到(R)-碳酸丙烯酯；将(R)-碳酸丙烯酯与腺嘌呤反应得手性醇中间体IV，将IV成醇锂后和对甲苯磺酰氧甲基膦酸二乙酯V_b反应得到膦酸乙酯类VII_b，然后和三甲基氯硅烷(TMSCl)反应生成VIII，最后水解得II(参见，Munger J D，Rohloff J C，Schultze L M.，US5935946A1，1999-08-10)。合成路线如合成路线3所示。

该路线较为简短，但该文献(US5935946A1，1999-08-10)同时指出：所得目的物的光学纯度不高(R-型含量约90～94％)，经过手性富集处理可提高产物的光学纯度。但该文献数据表明手性富集处理的收率很不稳定。

合成路线3

为此，目前仍然需要有合成替诺福韦的新方法，以便克服现有方法存在的不足。

发明内容：