[发明专利]一种N-取代乙二胺衍生物的制备方法

说明书

一、技术领域

本发明涉及一类精细化学品的制备方法，特别涉及医药中间体的制备方法，具体地说是 作为多种药物结构片段N-取代乙二胺衍生物的合成方法。

二、背景技术

N-取代乙二胺衍生物广泛的应用于精细化学品的中间体，同时作为多种药物的结构片 段，如2-(1-咪唑基)乙胺作为具有抑制γ-分泌酶作用的N-烷基磺胺类药物的结构片段(Carl P.Bergstrom et al.，Bioorg.Med.Chem.Lett.，2008，18(2)：464-468)；1-(2-氨乙基)哌啶作为具 有治疗中枢神经系统和肠道紊乱疾病的结构片段(Nancy Elisabeth Krauss et al.，US 7528250， 2009)等。目前，此类化合物的合成方法主要有以下几类方法。

1977年Richard J.Sundberg等(J.Heterocycl.Chem.，1977，14(7)：1279-81)以N-(2-溴乙 基)邻苯二甲酰亚胺为原料，首先与咪唑进行取代，再肼解得到2-(1-咪唑基)乙胺，此合成路 线总收率为51％。

1981年Poindexter等(Synth.，1981，7：541-543)以2-乙基-2-噁唑啉为原料，在SnCl₂为 催化剂生成(2-(1H-咪唑-1-基)乙基)丙酰胺，再经盐酸水解得2-(1-咪唑基)乙胺，收率52％， 但原料2-乙基-2-噁唑啉昂贵。

1991年Cuadro A.M等(Synth.Commun.，1991，21(4)：535-541)以2-氯乙胺为原料，以四 丁基硫酸氢铵为相转移催化剂制备2-(1-咪唑基)乙胺，收率为60％。

1992年Graham S等(J.Org.Chem.，1991，57(23)：6257-6265)以2-噁唑啉酮为原料，在 正己醇为溶剂回流下生成N-苯乙二胺，收率为78％，但原料2-噁唑啉酮较贵。

2006年浙江大学徐威力等(浙江大学学报工学版，2006，40(2)：356-359)以吗啉和乙二 胺为原料，以分子筛为催化剂制备N-(2-氨基乙基)吗啉，产率为18％。

三、发明内容：

本发明的目的在于提供作为多种药物结构片段的N-取代乙二胺衍生物，所要解决的技 术问题是提供一种成本低、总收率高的合成方法。

本合成方法是以胺(Amine)和丙烯酸乙酯为起始原料，首先经米歇尔(Michael，A.)加成 反应制备中间体(I)；中间体(I)经肼解反应制备中间体(II)；中间体(II)经库尔提斯 (Curtius，T.)重排反应得到目标产物(III)。具体合成路线如下：

所述的胺选自芳香胺或脂肪胺或杂环胺。

本合成方法以胺和丙烯酸乙酯为起始原料，包括加成反应、肼解反应和重排反应以及分 离和纯化，与现有技术的区别是所述的加成反应是胺和丙烯酯在溶剂中、Lewis酸催化剂存 在条件下30～40℃反应10～20h，反应结束后柱层析分离、纯化，得到中间体(I)；所述的 溶剂选自水或甲醇等，所述的催化剂选自FeCl₃.6H₂O或Co(OAc)₂或Cu(OAc)₂或SnCl₄.4H₂O 或CrCl₃.6H₂O，催化剂用量为胺的摩尔量的5％～10％。

所述的肼解反应是中间体(I)在浓度80％水合肼中于35～40℃下搅拌反应30±5min，然 后升温回流7～9小时，反应结束后柱层析分离、纯化得到中间体(II)；中间体(I)与水合肼 的摩尔比为1∶1.5～3。

中间体(I)和水合肼也可在低级醇溶剂中进行肼解反应；所述的低级醇选自甲醇或乙醇 或丙醇或异丙醇。操作和反应条件同上。