[发明专利]一种提取银杏总萜内酯的方法及含有银杏总萜内酯的注射剂

说明书

技术领域

本发明涉及一种提取银杏总萜内酯的方法及含有银杏总萜内酯的注射剂，属于中药技术领域。

背景技术

银杏叶提取物具有治疗和保健的双重作用，它可以改善心脑血管循环，治疗心脑血管疾病，提高记忆力，清除氧自由基，延缓衰老。银杏提取物中主要活性成分为黄酮类和萜内酯类，萜内酯主要包括白果内酯和银杏内酯A、B、C、M、J等，其中白果内酯属于倍半萜类化合物，银杏内酯A、B、C、M、J属于二萜类化合物。白果内酯为神经系统、精神病的药物，对因年老而出现的呆傻现象有奇异的疗效，也用于治疗神经病、脑病和脊髓病等；银杏内酯作为一种活性较高的血小板拮抗因子，在血栓形成、器官移植排异、老年痴呆、心脏过敏、内毒素导致的休克等病理过程中有重要的药理作用，开发和应用前景广阔。

银杏内酯和白果内酯是目前唯一的从银杏中发现的特殊物质，由于空间结构复杂，手性多变，合成非常麻烦，目前只能从银杏叶中提取。自上世纪60年代初科学家对银杏内酯开始研究包括分离纯化、定出结构等基础研究。70年代中期银杏提取物(GBE)上市，世界各国食品及健康食品厂商都以极大的热情投入到银杏叶的开发中来。目前国外采用有机溶剂多级萃取与硅藻土、硅胶吸附-洗脱或活性炭吸附-洗脱与醋酸铅沉淀发结合的提取方法，步骤繁杂、成品率低、纯度也较低。国内也有采用浸提、柱纯化、萃取、分离、结晶方法制备银杏内酯，但纯度仍然较低。

溶剂萃取方法是具有代表性的制备银杏提取物的方法，如德国的Schwabe，Flaschman药厂，主要为银杏干叶粗粉，其制备工艺为60％丙酮抽取、压滤，滤液以四氯化碳洗脱，丙酮水层用硫酸铵饱和，用甲乙酮提取，提取液减压浓缩后配成一定浓度的乙醇溶液，加适量的PB(OH)2过滤，滤液浓缩后在一硫酸铵饱和，甲乙酮提取，提取液干燥浓缩后以乙醇精制再浓缩干燥得GBE(德国专利ED2117429、1767098)。

银杏内酯类物质在银杏叶中含量很低，一般只有0.3％左右，而且随着季节的变化而变化，因此，要尽量提高银杏物提取物中银杏总萜内酯的含量，并且在此基础上，要尽可能多地除去杂质。由于银杏萜内酯微溶于水，所以，根据其理化性质，选用适合的途径增强它的溶解性也是注射剂工艺成型的关键，并且这一过程还不能破坏银杏总内酯的手性结构。

对于银杏萜内酯的提取方法，国内已有详细的文献报道，例如，李新岗等人介绍了银杏内酯的实验提取方法(参照李新岗等，银杏叶中银杏内酯的实验室提取方法研究，中国医药工业杂1998第1期)，中国专利文献CN1195665A介绍了银杏内酯的提取方法和含有银杏内酯的制剂，该方法是将银杏叶用水煮沸提取，用吸附剂对提取滤液吸附，再用乙醇洗脱，回收乙醇，将析出的结晶溶解，重结晶，干燥制得银杏萜内酯。中国专利文献CN1313287A也公开了一种银杏内酯的生产工艺。从银杏内酯的总提取物当中分离银杏内酯单体的方法，也有文献报道，例如，游松等人介绍了银杏内酯的分离与结构测定方法(参见游松等，银杏叶中银杏内酯的分离与结构测定，中国药物化学杂志1995年第4期)。中国专利文献CN1287121A公开了由银杏叶或银杏叶浸膏制备银杏内酯A、B的方法。将银杏内酯制成注射剂，非常重要的一项技术问题是如何解决其难溶性，到目前为止，银杏内酯注射剂制备过程当中，对于助溶剂的选择也非常重要，这直接影响到产品的稳定性和临床疗效。

根据银杏内酯的内酯环结构，一般很容易想到用酸或碱使其开环，或者用有机溶剂溶解，但是它在一般的有机溶剂中溶解性也很差，如在聚乙二醇400，甘油，乙醇，丙二醇中的溶解度都很小。所以，目前银杏内酯制备注射剂的方法有通过使用碱溶液增加银杏内酯的溶解性而制得，例如CN200510040497.0，CN02134223.7，CN02134223.7；在加入葡甲胺的情况下，银杏内酯的溶解性也能得到很好的增加，例如CN02128962.X；对银杏内酯采用羟丙基-β-环糊精增溶也可制得其水溶液，例如CN200510072466.3，CN200410013937.9，CN200410041120.2；另外，CN0310034.6公开针剂中含有5-99％银杏叶提取物、1-95％泊洛沙姆188和PH值调节剂以及其它赋形剂；CN03137720.3一种银杏内酯B针剂的制备方法，将银杏内酯B原料溶解于注射用水溶剂聚乙二醇中，聚乙二醇可单独使用或与无水乙醇配成混合溶剂，按体积计，聚乙二醇∶乙醇＝0.5∶0.5～0.9。