[发明专利]一种双扇形化合物及其制备

权利要求书

1、一种双扇形化合物，是在连接基团R上连接两个扇形树枝状分子，每个扇形树枝状分子均有2ⁿ个端基，n为自然数，其中一个扇形树枝状分子的端基为靶向基团X，另一个扇形树枝状分子的端基为羧基或小分子配体的残基Y；所述的双扇形化合物的结构如式(I)或式(II)所示：

(I)

(II)

式(I)或式(II)中，A代表：连接基团R代表下列基团：其中m取4～6；X为靶向基团，所述靶向基团为下列一种靶向化合物的残基：叶酸、多肽、脂质体、半乳糖；Y为小分子配体的残基，所述小分子配体选自下列之一：二乙三胺五乙酸、1，4，7，10-四氮杂环十二烷-1，4，7，10-四乙酸、乙二胺四乙酸。

2、如权利要求1所述的双扇形化合物，其特征在于所述的n取2～10。

3、一种如权利要求1或2所述的双扇形化合物的制备方法，其特征在于所述的双扇形化合物按照如下步骤制备：

(1)含靶向基团的扇形树枝状化合物采用下列1-a或1-b所述的方法合成：

1-a：

在二氯甲烷中，乙二胺与氨基保护试剂二碳酸二叔丁酯在氮气保护下反应，分离提纯得到结构如式(III)所示的一端受保护的乙二胺，其中P-表示结构如式(VI)所示的氨基保护基团；一端受保护的乙二胺与丙烯酸甲酯在甲醇中发生michael加成反应，分离得到结构如式(IV)所示的含有两个端酯基的化合物；然后使式(IV)化合物与乙二胺在甲醇溶剂中发生酯的胺解反应，分离得到结构如式(V)所示的含有两个端胺基的化合物；然后以式(V)化合物为原料，重复交替进行michael加成反应和酯的胺解反应，直至得到含有2ⁿ个端胺基的树枝状化合物；然后使树枝状化合物的端胺基与靶向化合物中的羧基反应生成酰胺键，引入靶向基团，分离提纯得到带保护基团的含2ⁿ个靶向基团的扇形树枝状化合物；然后用强酸处理，脱去式(VI)所示的氨基保护基团，恢复胺基，分离提纯得含靶向基团的扇形树枝状化合物；所述靶向化合物为叶酸、多肽、脂质体或半乳糖；

(III)                              (IV)

(V)                                          (VI)

1-b：

1-b-1：在二氯甲烷中，乙二胺与氨基保护试剂二碳酸二叔丁酯在氮气保护下反应，分离提纯得到结构如式(III)所示的一端受保护的乙二胺，其中P-表示结构如式(VI)所示的氨基保护基团；一端受保护的乙二胺与丙烯酸甲酯在甲醇中发生michael加成反应，分离得到结构如式(IV)所示的含有两个端酯基的化合物；然后使式(IV)化合物与乙二胺在甲醇溶剂中发生酯的胺解反应，分离得到结构如式(V)所示的含有两个端胺基的树枝状化合物；使式(V)化合物含有的端胺基与靶向化合物的羧基进行反应生成酰胺键，引入靶向基团，分离提纯得到带保护基团的含有靶向基团的化合物；然后用强酸处理，脱去式(VI)所示的氨基保护基团，恢复胺基，分离提纯得到含有靶向基团的化合物；所述的靶向化合物为叶酸、多肽、脂质体或半乳糖；

1-b-2：在二氯甲烷中，乙二胺与氨基保护试剂二碳酸二叔丁酯在氮气保护下反应，分离提纯得到结构如式(III)所示的一端受保护的乙二胺，其中P-表示结构如式(VI)所示的氨基保护基团；一端受保护的乙二胺与丙烯酸甲酯在甲醇中发生michael加成反应，分离得到结构如式(IV)所示的含有两个端酯基的化合物；然后使式(IV)化合物与乙二胺在甲醇溶剂中发生酯的胺解反应，分离得到结构如式(V)所示的含有两个端胺基的化合物；然后以式(V)化合物为原料，重复交替进行michael加成反应和酯的胺解反应，直至得到含有2^n-1个端酯基的树枝状化合物；含有2^n-1个端酯基的树枝状化合物在碱性溶液中水解生成带保护基团的含有2^n-1个端羧基的树枝状化合物；

1-b-3：步骤1-b-1制得的产物和步骤1-b-2制得的产物发生酰胺化反应，得到带保护基团的含有2ⁿ个靶向基团的扇形树枝状化合物；然后用强酸处理，脱去式(VI)所示的氨基保护基团，恢复胺基，即得含靶向基团的扇形树枝状化合物；

(2)含小分子配体或含2ⁿ个端羧基的扇形树枝状化合物的合成：

2-a：按照上述步骤1-a的方法制得含有2ⁿ个端胺基的树枝状化合物，再利用树枝状化合物的端胺基与小分子配体的羧基进行反应，引入小分子配体，即得到带保护基团的含2ⁿ个小分子配体的扇形树枝状化合物；然后用强酸处理，脱去式(VI)所示的氨基保护基团，恢复胺基，即得含小分子配体的扇形树枝状化合物；所述小分子配体选自下列之一：二乙三胺五乙酸、1，4，7，10-四氮杂环十二烷-1，4，7，10-四乙酸、乙二胺四乙酸；

2-b：按照上述步骤1-b-2的方法先制备得到含有2ⁿ个端酯基的树枝状化合物，使其在碱性溶液中令酯基水解生成含有2ⁿ个端羧基的树枝状化合物；然后用强酸处理，脱去式(VI)所示的氨基保护基团，恢复胺基，即得含2ⁿ个端羧基的扇形树枝状化合物；

(3)双扇形化合物的制备：

用含有双反应基团的连接化合物分子连接含靶向基团的扇形树枝状化合物分子与含小分子配体的扇形树枝状化合物分子或者含有2ⁿ个端羧基的扇形化合物分子，所述的连接化合物选自下列之一：己二酰氯、己二酸、戊二酸、丁二酸；具体方法为：其中一种扇形树枝状化合物先与含有双反应基团的连接化合物充分反应，分离提纯得到保留连接化合物分子一端反应基团的产物；所得产物再与另一种扇形树枝状化合物反应，分离提纯得到双扇形化合物(I)或双扇形化合物(II)。