[发明专利]一种双扇形化合物及其制备

说明书

(一)技术领域

本发明涉及一种双扇形化合物及其制备方法。

(二)背景技术

用于制备靶向造影剂的配体主要包括两类，一类是小分子配体，如二乙三胺五乙酸(DTPA)、1，4，7，10-四氮杂环十二烷-1，4，7，10-四乙酸(DOTA)和乙二胺四乙酸(EDTA)以及它们的衍生物。另一类是大分子配体，主要包括树枝状大分子、多肽、脂质体等。用小分子配体制备的造影剂相对于大分子配体来说弛豫率小，成像清晰度不高，在体内存留时间较短，易经肾脏代谢后迅速排除，不具有组织或器官的选择性，而大分子配体(Mw＞20,000)在体内不易降解，毒性大。通常大分子配体的分子量分布宽，不易表征，给临床诊断带来困难。为了解决目前的问题，造影剂的配体分子量应控制在一定范围内，并且结构易于表征，分子量分布单一，本发明合成的造影剂配体双扇形化合物符合要求。

(三)发明内容

本发明要解决的首要技术问题在于提供一种分子量可控且分布单一、结构对称且易于表征的双扇形大分子化合物。

本发明所述的双扇形化合物为在连接基团R上连接两个扇形树枝状分子，每个扇形树枝状分子均有2ⁿ个端基，n为自然数，其中一个扇形树枝状分子的端基为靶向基团X，另一个扇形树枝状分子的端基为羧基或小分子配体的残基Y；所述的双扇形化合物的结构如式(I)或式(II)所示：

式(I)或式(II)中，A代表：连接基团R代表下列基团：其中m取4～6；X为靶向基团，所述靶向基团为下列一种靶向化合物的残基：叶酸、多肽、脂质体、半乳糖；Y为小分子配体的残基，所述小分子配体选自下列之一：二乙三胺五乙酸、1，4，7，10-四氮杂环十二烷-1，4，7，10-四乙酸、乙二胺四乙酸。

本发明中所述的n优选取2～10，更优选2～6。

本发明所述的“残基”是指小分子配体或靶向化合物分子中的羧基由于发生了反应，比如与胺基生成酰胺键，使得原来的小分子配体或靶向化合物分子失去了羟基而形成的基团。

本发明要解决的第二个技术问题在于提供一种所述的双扇形化合物的制备方法。

为解决上述技术问题，本发明采用下列技术方案制备由结构如式(I)或式(II)所示的双扇形化合物，具体按照如下步骤进行：

(1)含靶向基团的扇形树枝状化合物采用下列1-a或1-b所述的方法合成：

1-a：

在二氯甲烷中，乙二胺与氨基保护试剂二碳酸二叔丁酯在氮气保护下反应，分离提纯得到结构如式(III)所示的一端受保护的乙二胺，其中P-表示结构如式(VI)所示的氨基保护基团；一端受保护的乙二胺与丙烯酸甲酯在甲醇中发生michael加成反应，分离得到结构如式(IV)所示的含有两个端酯基的化合物；然后使式(IV)化合物与乙二胺在甲醇溶剂中发生酯的胺解反应，分离得到结构如式(V)所示的含有两个端胺基的化合物；然后以式(V)化合物为原料，重复交替进行michael加成反应和酯的胺解反应，直至得到含有2ⁿ个端胺基的树枝状化合物；然后使树枝状化合物的端胺基与靶向化合物中的羧基反应生成酰胺键，引入靶向基团，分离提纯得到带保护基团的含2ⁿ个靶向基团的扇形树枝状化合物；然后用强酸处理，脱去式(VI)所示的氨基保护基团，恢复胺基，分离提纯即得含靶向基团的扇形树枝状化合物；所述靶向化合物为叶酸、多肽、脂质体或半乳糖；

1-b：

1-b-1：在二氯甲烷中，乙二胺与氨基保护试剂二碳酸二叔丁酯在氮气保护下反应，分离提纯得到结构如式(III)所示的一端受保护的乙二胺，其中P-表示结构如式(VI)所示的氨基保护基团；一端受保护的乙二胺与丙烯酸甲酯在甲醇中发生michael加成反应，分离得到结构如式(IV)所示的含有两个端酯基的化合物；然后使式(IV)化合物与乙二胺在甲醇溶剂中发生酯的胺解反应，分离得到结构如式(V)所示的含有两个端胺基的树枝状化合物；使式(V)化合物含有的端胺基与靶向化合物的羧基进行反应生成酰胺键，引入靶向基团，分离提纯得到带保护基团的含靶向基团的化合物；然后用强酸处理，脱去式(VI)所示的氨基保护基团，恢复氨基，分离提纯得到含靶向基团的化合物；所述的靶向化合物为叶酸、多肽、脂质体或半乳糖；