[发明专利]西他列汀中间体及其制备方法和用途

说明书

背景技术

西他列汀(英文名：Sitagliptin)，化学名为：(3R)-3-氨基-1-[3-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢-1，2，4-三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基]-4-(2，4，5-三氟苯基)丁-1-酮，结构如式1所示：

它是一种二肽基肽酶-IV(DPP-IV)抑制剂，临床上用于治疗II型糖尿病。

目前，西他列汀的制备方法如下所述：

路线一(参考文献(文献1)：(2R)-4-羰基-[3-(三氟甲基)-5，6-二氢[1，2，4]三唑[4，3-a]吡嗪-7(8H)-基]-1-(2，4，5-三氟苯)布坦-2-胺：一种具有潜力和口服活性，并且用于治疗II型糖尿病的二肽酶抑制剂，医药化学杂志(J Med Chem)，2005年，第48期第11卷，141-151页，Kim D等人)：

其中，基团-Boc为叔丁氧羰基。HOBT为1-羟基苯并三唑，EDC为1，2-二氯乙烷，DIPEA为N，N-二异丙基乙胺(下文结构式和正文中出现这些基团或者缩写均与此定义相同)。

路线二(参考文献(文献2)：专利WO2004087650，公布日期：2004年10月14日，申请人：默克公司)：

其中，基团-OBn为卞氧基。NMM为N-甲基吗啉，ACN为氨氯萘醌(下文结构式和正文中出现这些基团或者缩写均与此定义相同)。

由此可以看出，化合物2((R)-3-(叔丁氧羰基氨基)-4-(2，4，5-三氟苯)丁酸)和化合物3((R)-3-(卞氧氨基)-4-(2，4，5-三氟苯)丁酸)是制备西他列汀化合物的重要中间体。

其中，中间体化合物2的合成路线如下图所示(参考文献：同文献1)：

中间体化合物3的合成路线如下图所示(参考文献：同文献2)：

其中，DMAP为4-二甲氨基吡啶，(S)-Binap-RuCl2为(S)-联萘二苯膦-氯化钌，DIAD为三苯膦和偶氮二甲酸二异丙酯，PPh3为三苯基磷。

由中间体1和中间体2的合成图解可以看出，化合物1和2都是用三氟卞衍生物为起始物料制得，共同存在的问题为：反应十分复杂，反应路线长，质量和收率很难控制，消耗物料多，起始原料价格贵，成本高，操作条件苛刻。

发明内容

本发明的目的之一是提供了一种下面通式(I)用来制备西他列汀的新中间体化合物：

其中：R1代表R3OCO-，Pht-或者R3CO-；R3可以是C₁～C₈烷基，苄基或者C₆～C₁₀芳基。R2可以是C₁～C₈烷基，苄基或者C₆～C₁₀芳基。

其中，Pht-为邻苯二甲酰基，结构如式4所示：

本发明提供优选的式(I)化合物中，R3为叔丁基，苄基或者苯基，即R1为叔丁氧羰基，苄氧羰基或者苯甲酰基；R2为甲基，苄基或者环己基。

本发明更优选的化合物选自下列化合物：

(3S)-3-(叔丁氧羰基氨基)-4-羟基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酸甲酯；

(3S)-3-(叔丁氧羰基氨基)-4-羟基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酸苄酯；

(3S)-3-(叔丁氧羰基氨基)-4-羟基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酸环己酯；

(3S)-3-(卞氧羰基氨基)-4-羟基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酸甲酯；

(3S)-3-(苯甲酰基氨基)-4-羟基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酸苄酯。

本发明的目的之二是提供了一种制备所述式(I)化合物的方法，该方法用化学反应式表示如下：

其中，R1和R2的定义与上述式(I)化合物中的相同。

具体方案如下：

原料化合物(II)和化合物(III，三氟溴苯)与格氏试剂，在有机溶剂(溶剂1)中进行格氏反应，反应完成后，分层萃取，可得化合物(I)。

所述格氏试剂为：①镁或者锂；②(R4)2Mg，R4Li或者R4MgX。

其中，R4代表C₁～C₈烷基，或者C₆～C₁₀芳基；优选甲基，乙基，丙基，苄基或者苯基。X选自氯或者溴。