[发明专利]一种吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮衍生物的绿色合成方法

说明书

(一)技术领域

本发明涉及一种吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮衍生物——9-苄氧基 -3-(2-羟乙基)-2-甲基-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮的绿色合成方法。

(二)背景技术

9-苄氧基-3-(2-羟乙基)-2-甲基-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮是合成 帕潘立酮的重要中间体。帕潘立酮(paliperidone)于2006年12月被美 国FDA批准用于治疗精神分裂症，其临床应用被越来越重视。

9-苄氧基-3-(2-羟乙基)-2-甲基-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮文献中 报道的合成方法主要是：以甲苯或二甲苯为溶剂，3-苄氧基-2-氨基吡 啶和α-乙酰-γ-丁内酯在对甲苯磺酸催化下，回流分水制得。由于对 甲苯磺酸为有机强酸，在反应过程中易造成反应液粘稠、发黑，从而 产生一些不可避免的副反应，增加产品分离纯化的难度，同时在反应 体系中也难回收再利用，三废问题也不容忽视，因此寻找高效、易回 收再利用的催化剂成为必然。

离子液体通常是指一类在-100℃至200℃均呈液态的熔融盐，以 其熔点低、蒸汽压小、酸性可调节以及良好的溶解性等特点在电化学、 有机合成、催化、分离等领域应用广泛，尤其是作为催化剂，不仅高效 还可实现回收再利用，因此在有机及药物合成中受到越来越多的重 视。N-烷基咪唑硫酸氢盐是一类功能性酸性离子液体，由于其高效、 易回收的特点，近年来在催化酯化等脱水反应中得到了广泛的应用。

(三)发明内容

本发明要解决的技术问题是针对现有技术的缺点，提供一种高 效、易回收的催化剂并应用于此反应，从而改进9-苄氧基-3-(2-羟乙 基)-2-甲基-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮的合成方法，从源头上减少三 废产生量，提高产品收率。

本发明采用的技术方案如下：

如式(II)所示的3-苄氧基-2-氨基吡啶、如式(III)所示的α- 乙酰-γ-丁内酯，以式(IV)所示的化合物为离子液体催化剂，一起溶解 于有机溶剂，在带分水装置的反应器中，回流温度下进行分水反应 20～40小时，通常以TLC跟踪反应进度。反应完毕后，反应液分离 纯化得如式(I)所示的9-苄氧基-3-(2-羟乙基)-2-甲基-4H-吡啶并[1，2-a] 嘧啶-4-酮；

式(IV)中R为C1～C4的烷基，即所述的离子液体催化剂为下列之一： N-甲基咪唑硫酸氢盐、N-乙基咪唑硫酸氢盐、N-丙基咪唑硫酸氢盐 或N-丁基咪唑硫酸氢盐，所述的3-苄氧基-2-氨基吡啶、α-乙酰-γ-丁 内酯、离子液体催化剂的物质的量比为1∶1.0～2.0∶0.05～0.2。

本发明所述的合成方法的化学反应方程式为：

本发明所述的3-苄氧基-2-氨基吡啶、α-乙酰-γ-丁内酯、离子液 体催化剂的物质的量比优选为1.0∶1.2-1.5∶0.05-0.1。

本发明所述的有机溶剂为甲苯、环己烷、2-甲基四氢呋喃或氯苯， 优选甲苯；所述的有机溶剂的质量用量为3-苄氧基-2-氨基吡啶质量 的3-20倍，优选5-10倍。

本发明所述的分离纯化方法为：反应结束，反应液冷却至室温， 析出固体，过滤，得滤饼A，滤液用水萃取，水层蒸干后可回收离子 液体催化剂，有机层减压浓缩至原体积的三分之一时停止蒸馏，冷却 后析出固体，再过滤得滤饼B，合并滤饼A和滤饼B，用无水乙醇重 结晶，干燥后即得产物9-苄氧基-3-(2-羟乙基)-2-甲基-4h-吡啶并[1，2-a] 嘧啶-4-酮。

较为具体的，推荐所述的9-苄氧基-3-(2-羟乙基)-2-甲基-4H-吡啶 并[1，2-a]嘧啶-4-酮的合成方法按照如下步骤进行：