[发明专利]一种6-乙基-4-羟基-5-氟-2-氯嘧啶铵盐的合成方法

说明书

技术领域

本发明具体涉及抗真菌药伏立康唑的中间体6-乙基-4-羟基-5-氟-2-氯嘧啶铵盐(以下简称EFCP)的合成方法。

背景技术

抗真菌药物是近年来世界各国大力发展的一类基本药物。近年来由于细胞毒药物、免疫抑制剂、广谱抗生素的广泛应用，器官移植术、导管技术、静脉高营养等治疗手段的开展，以及临床严重疾病如肿瘤、血液病、艾滋病、糖尿病、老年疾病的发病率不断上升，使深部真菌感染呈增长趋势，特别是癌症、艾滋病患者极易受真菌感染。近年来，三唑类抗真菌药较两性霉素B和氟胞嘧啶抗菌活性更强、毒性更低，因而被广泛地应用于临床，但第一代三唑类药物抗菌谱窄、生物利用度低，并有药物相互作用和耐药性等问题，已不能满足临床的需要。

伏立康唑(Voriconazole，结构式如下)是新型的第二代三唑类广谱抗真菌新药，是氟康唑的衍生物，由美国辉瑞公司开发。本药于20世纪90年代初筛选得到，1995年进入临床试验，1996年进行III期临床研究，2000年底同时在欧、美提出了新药销售申请，2002年8月在美国首次上市。伏立康唑在生物体内、外抗真菌活性强大，对广泛的致病性酵母、丝状真菌和二形真菌等均具有活性，且对耐药性真菌亦有效，对新生隐球菌的抗菌活性优于氟康唑和伊曲康唑，其抗菌谱类似伊曲康唑甚至更好，并对临床上难以治疗的烟曲霉菌感染也有较好的疗效，已成为侵入性曲霉病的一线治疗药物。本品口服吸收良好，生物利用度达到96％，片剂可以与针剂互换或序贯治疗，大幅降低了医疗费用。在抗真菌药物中，伏立康唑唯一能通过血脑屏障，在脑组织中达到治疗浓度，用于中枢神经系统曲霉菌、新生隐球菌感染。伏立康唑作为新一代的三唑类抗真菌药，它具有传统抗真菌药(如两性霉素B、氟康唑等)所无法具有的优点如抗菌谱广，生物利用度高，能透过血脑屏障等，目前深受重视。

本发明涉及的产品6-乙基-4-羟基-5-氟-2-氯嘧啶铵盐(EFCP)，其结构如上所示，英文名为2-Chloro-6-ethyl-5-fluoro-4-hydroxypyrimidine Ammonium salt)，是合成伏立康唑的关键中间体。目前国内外合成的方法不多，已报道的唯一的合成方法(Organic ProcessResearch&Development 2001，5，28-36)是以5-氟脲嘧啶为起始原料，先用POCl₃氯代制得5-氟-2，4-二氯嘧啶，然后在四氢呋喃溶剂中与乙基溴化镁格氏试剂反应在6位引入乙基，再用碘氧化制得6-乙基-5-氟-2，4-二氯嘧啶，再用碱液水解，与氨水成盐制得目标物。该路线反应式如下：

该方法采用5-氟脲嘧啶为原料，价格较高，而且采用四氢呋喃为溶剂，毒性大且价格贵，反应还需要价格昂贵的碘作为氧化剂，因此反应成本很高；此外，使用格氏试剂要严格无水无氧，反应条件要求较高，操作不便，且废液毒性大。

在上述路线中，由于碘价格很贵，因此目前对于该路线的一些改进主要在碘的替代上。国内有研究小组(《化学试剂》，2004，265-266)采用碘化钾/高锰酸钾来氧化，但是其氧化效果远不及碘，收率很低而且产生大量废液。

发明内容

本发明要解决的技术问题在于提供一条勿需格式反应并适宜于工业化生产EFCP的技术路线。

为解决上述技术问题，本发明采用如下技术方案：

一种结构如式(I)所示的6-乙基-4-羟基-5-氟-2-氯嘧啶铵盐的合成方法，以2-氟-3-氧代戊酸酯为起始原料，与O-甲基异脲或其盐在醇钠的醇溶液中缩合制得中间体(II)；中间体(II)经酸催化水解制得中间体(III)；中间体(III)用氯代试剂进行氯代反应制得化合物(IV)；化合物(IV)在碱性水溶液中经羟基取代制得中间体(V)，中间体(V)用氨水铵化成盐制得所述的6-乙基-4-羟基-5-氟-2-氯嘧啶铵盐；反应式如下：

所述的2-氟-3-氧代戊酸酯的结构式中，其中的R选自C₁～C₄的烷基，优选甲基或乙基。

下面分别对上述各反应步骤进行具体说明：

在第一步缩合反应中，所述的醇钠的醇溶液优选甲醇钠的甲醇溶液或乙醇钠的乙醇溶液，更优选甲醇钠的甲醇溶液。醇钠的用量不宜过量太多，否则副反应会增加，导致产率降低。所述2-氟-3-氧代戊酸酯与醇钠的投料摩尔比优选为1∶2～3。