[发明专利]一种二甲双胍酸式复盐化合物及制备方法

说明书

技术领域

本发明属于化工制药技术领域，涉及二甲双胍酸式复盐化合物及其制备方 法。本发明所述的二甲双胍酸式复盐具有稳定性好、生物生物利用度提高的特 点，并在体内转化为二甲双胍，从而达到杀死癌干细胞的目的，与其它化疗药 联用，用于癌症的治疗、复发和转移。

技术背景

二甲双胍(Guanfacine)结构式如下：

临床上应用的是盐酸二甲双胍(Metformin Hydrochloride)，化学名为 1，1-二甲基双胍盐酸盐。药理作用为盐酸二甲双胍是一种降血糖药，具 有提高2型糖尿病患者的血糖耐受性，降低基础和餐后血糖的作用。盐酸 二甲双胍的作用机理不同于其它类型的口服抗血糖药，它可减少肝糖的产 生，降低肠对糖的吸收，并且可通过增加外周糖的摄取和利用而提高胰岛 素的敏感性，与磺酰脲类药物不同的是，盐酸二甲双胍不会对2型糖尿病 患者或正常血糖的患者产生低血糖症。盐酸二甲双胍治疗后，胰岛素的分 泌保持不变，而降低空腹胰岛素水平及每日血浆胰岛素水平。适应症为用 于饮食和运动治疗不能获良好控制的2型糖尿病患者。

哈佛大学医学院的研究人员在2009年9月14日的《CancerResearch》上 发布了二甲双胍可以改善乳腺癌发展。糖尿病药物能改善胰岛素敏感性，降低 血糖和胰岛素水平，同样有助于改进乳腺癌结果。在试验中，研究人员使用了 遗传学上明显不同的4种乳癌细胞系。结果表明，甲福明二甲双胍和阿霉素 (doxorubicin)的联合应用杀死了人类的癌症干细胞以及普通的癌细胞。

研究人员利用基因技术使实验鼠患上乳腺癌，并将这些实验鼠分为两组。 其中一组同时接受化疗和二甲双胍治疗，对照组仅接受化疗。实验结果显示， 同时接受两种治疗的实验鼠体内肿瘤缩小的速度快于对照组；两个月后，对照 组实验鼠体内的乳腺癌开始复发，而同时接受两种治疗的实验鼠未出现这种情 况。说明联合用药同样很快减小了肿瘤块，并能够长时间预防恶化，单单使用 阿霉素则不能防止癌症的复发和转移。

目前的观察研究表明，包括乳癌在内的一些低风险癌症，对联合用药都表 现出很好的反应。这项研究也为癌症治疗提供了潜在的新方法。

发明内容

本发明目的在于提供一种质量高、稳定性好、不良反应少的二甲双胍酸式 复盐，具有以下结构(I)通式：

其中：

M为Na⁺(钠离子)、K⁺(钾离子)或Cs⁺(铯离子)中的一种；

Y为SO₄^2-(硫酸根)或HPO₄^2-(磷酸一氢根)中的一种。

本发明所述化合物为以下结构式中的一种：

二甲双胍硫酸氢钠：

二甲双胍硫酸氢钾：

二甲双胍硫酸氢铯：

二甲双胍磷酸二氢钠：

二甲双胍磷酸二氢钾：

二甲双胍磷酸二氢铯：

本发明的另一个目的是提供二甲双胍酸式复盐的制备方法，二甲双胍与等 摩尔的H₂Y混合后，制成二甲双胍酸式盐，再加入与二甲双胍等摩尔的MOR 化合物，反应完全后，浓缩，加弱极性溶剂析晶，过滤，将固体干燥，即得二 甲双胍酸式复盐。

反应式为：

上述反应中：

M、Y如化合物(I)所述；