[发明专利]去甲基斑蝥素衍生物磷酸二钠盐及其合成方法与用途无效
申请号: | 200910154235.5 | 申请日: | 2009-11-19 |
公开(公告)号: | CN101717411A | 公开(公告)日: | 2010-06-02 |
发明(设计)人: | 邓莉平 | 申请(专利权)人: | 绍兴文理学院 |
主分类号: | C07F9/6561 | 分类号: | C07F9/6561;A61K31/675;A61P35/00 |
代理公司: | 绍兴市越兴专利事务所 33220 | 代理人: | 方剑宏 |
地址: | 312000 浙江省绍兴*** | 国省代码: | 浙江;33 |
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摘要: | |||
搜索关键词: | 甲基 斑蝥素 衍生物 磷酸 钠盐 及其 合成 方法 用途 | ||
技术领域
本发明涉及一种去甲基斑蝥素衍生物磷酸二钠盐及其合成方法与 用途,属于斑蝥素衍生物技术领域。
背景技术
斑蝥素(cantharidin)是我国民间中药,是治疗恶性肿瘤药物的有效 成份。现代研究证明,其对原发性肝癌有一定疗效,而且有升高白细 胞,不抑制免疫系统等优点,因此,具有很高的药用研究价值,引起 人们的广泛关注。但斑蝥素的毒性较大,合成很复杂,近来研究表明, 去甲斑蝥素(norcantharidin)中少了2,3位的两个甲基,去甲斑蝥素不 仅保持了较强的抗肿瘤活性和独特的升高白细胞作用,而且毒性大大 降低,基本上消除了斑蝥素对泌尿系统毒刺激副作用。之后,人们进 行了一系列的结构改造的探索。
截止本发明作出之前,对斑蝥素衍生物结构改造工作中,我们还 没有看到有关在C5或C6上进行环加成的改造,一般都只是在C5或 C6上引入取代基,药理测试结果也都不够理想。科学家研究发现,异 噁唑、吡唑、1,2,3-三唑类杂环衍生物也具有强烈的生理和药理活性。 正是在这启示之下,鉴于不同活性杂环在同一分子中聚集能明显改善 或增强化合物的生物活性这一特征,以及生物电子等排原理,我们设 计合成在去甲斑蝥素取代芳胺结构中C5和C6双键上进行1,3[3+2]偶 极环加成引入五元杂环异噁唑、吡唑、1,2,3-三氮唑结构,得到一系 列含N-取代去甲去氢斑蝥酰亚胺的异噁唑、吡唑、1,2,3-三氮唑衍生 物,以期实现生物活性的完美组合,制得了纯品,进行了结构分析, 分别对六种肿瘤细胞株进行了药理活性测试,发现了一些未见文献报 道的具有较强抗肿瘤活性和选择性的新化合物,为抗肿瘤抑癌类药物 提供潜在的选择。本发明通过研究发现,上述三个系列化合物的水溶 性都不够理想,吡唑系列尚能溶于乙醇,而异噁唑和1,2,3-三氮唑杂 环系列的衍生物在测药理活性时,都必须以DMSO为溶剂,高浓度 情况下会有析出现象,严重了影响了其潜在的应用可能性。
发明内容
因此,本发明通过将磷酸基基团引入去甲斑蝥素衍生物的结构 中,合成一种去甲基斑蝥素衍生物磷酸二钠盐,经测试,其水溶性大 大提高,从而达到本发明之目的。
本发明的另一目的在于提供该去甲基斑蝥素衍生物磷酸二钠盐 的合成方法。
本发明还有一目的在于将该去甲基斑蝥素衍生物磷酸二钠盐用 于合成抗肿瘤的药物上。
为达到上述目的,本发明采取了如下的技术方案:
一种去甲基斑蝥素衍生物磷酸二钠盐,磷酸基基团引入连接有异 噁唑、吡唑或1,2,3-三氮唑杂环的去甲斑蝥素衍生物结构中,结构通 式如说明书附图1所示。
其中:
系列一:X=O,Y=N,即为含异噁唑环的去甲基斑蝥素衍生物磷 酸二钠盐;R1为无;R2为C6H4Cl,C6H2(OCH3)3,C6H4OCH3或 C6H4SOCH3。
系列二:X=N,Y=C,即为含吡唑环的去甲斑蝥素衍生物磷酸二 钠盐;R1为C6H5;R2为C6H5,C6H4Cl或C6H3Cl2。
系列三:X=N,Y=N,即为含1,2,3-三氮唑杂环的去甲斑蝥素衍 生物磷酸二钠盐;R1为CH2COOEt,C6H5或C6H4NO2;R2为无。
本发明的合成方法分四步进行:
(1)去甲去氢斑蝥素的合成。
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