[发明专利]去甲基斑蝥素衍生物磷酸二钠盐及其合成方法与用途

说明书

技术领域

本发明涉及一种去甲基斑蝥素衍生物磷酸二钠盐及其合成方法与 用途，属于斑蝥素衍生物技术领域。

背景技术

斑蝥素(cantharidin)是我国民间中药，是治疗恶性肿瘤药物的有效 成份。现代研究证明，其对原发性肝癌有一定疗效，而且有升高白细 胞，不抑制免疫系统等优点，因此，具有很高的药用研究价值，引起 人们的广泛关注。但斑蝥素的毒性较大，合成很复杂，近来研究表明， 去甲斑蝥素(norcantharidin)中少了2，3位的两个甲基，去甲斑蝥素不 仅保持了较强的抗肿瘤活性和独特的升高白细胞作用，而且毒性大大 降低，基本上消除了斑蝥素对泌尿系统毒刺激副作用。之后，人们进 行了一系列的结构改造的探索。

截止本发明作出之前，对斑蝥素衍生物结构改造工作中，我们还 没有看到有关在C₅或C₆上进行环加成的改造，一般都只是在C₅或 C₆上引入取代基，药理测试结果也都不够理想。科学家研究发现，异 噁唑、吡唑、1，2，3-三唑类杂环衍生物也具有强烈的生理和药理活性。 正是在这启示之下，鉴于不同活性杂环在同一分子中聚集能明显改善 或增强化合物的生物活性这一特征，以及生物电子等排原理，我们设 计合成在去甲斑蝥素取代芳胺结构中C₅和C₆双键上进行1，3[3+2]偶 极环加成引入五元杂环异噁唑、吡唑、1，2，3-三氮唑结构，得到一系 列含N-取代去甲去氢斑蝥酰亚胺的异噁唑、吡唑、1，2，3-三氮唑衍生 物，以期实现生物活性的完美组合，制得了纯品，进行了结构分析， 分别对六种肿瘤细胞株进行了药理活性测试，发现了一些未见文献报 道的具有较强抗肿瘤活性和选择性的新化合物，为抗肿瘤抑癌类药物 提供潜在的选择。本发明通过研究发现，上述三个系列化合物的水溶 性都不够理想，吡唑系列尚能溶于乙醇，而异噁唑和1，2，3-三氮唑杂 环系列的衍生物在测药理活性时，都必须以DMSO为溶剂，高浓度 情况下会有析出现象，严重了影响了其潜在的应用可能性。

发明内容

因此，本发明通过将磷酸基基团引入去甲斑蝥素衍生物的结构 中，合成一种去甲基斑蝥素衍生物磷酸二钠盐，经测试，其水溶性大 大提高，从而达到本发明之目的。

本发明的另一目的在于提供该去甲基斑蝥素衍生物磷酸二钠盐 的合成方法。

本发明还有一目的在于将该去甲基斑蝥素衍生物磷酸二钠盐用 于合成抗肿瘤的药物上。

为达到上述目的，本发明采取了如下的技术方案：

一种去甲基斑蝥素衍生物磷酸二钠盐，磷酸基基团引入连接有异 噁唑、吡唑或1，2，3-三氮唑杂环的去甲斑蝥素衍生物结构中，结构通 式如说明书附图1所示。

其中：

系列一：X＝O，Y＝N，即为含异噁唑环的去甲基斑蝥素衍生物磷 酸二钠盐；R₁为无；R₂为C₆H₄Cl，C₆H₂(OCH₃)₃，C₆H₄OCH₃或 C₆H₄SOCH₃。

系列二：X＝N，Y＝C，即为含吡唑环的去甲斑蝥素衍生物磷酸二 钠盐；R₁为C₆H₅；R₂为C₆H₅，C₆H₄Cl或C₆H₃Cl₂。

系列三：X＝N，Y＝N，即为含1，2，3-三氮唑杂环的去甲斑蝥素衍 生物磷酸二钠盐；R₁为CH₂COOEt，C₆H₅或C₆H₄NO₂；R₂为无。

本发明的合成方法分四步进行：

(1)去甲去氢斑蝥素的合成。