[发明专利]一种鸟苷催化裂解方法

说明书

(一)发明领域

本发明涉及一种以鸟苷为原料催化裂解制备1，2，3，5-O-四乙酰基-β-D- 呋喃核糖或N²，9-二乙酰基鸟嘌呤的方法。

(二)背景技术

1，2，3，5-O-四乙酰基-β-D-呋喃核糖(简称四乙酰核糖)是一种重要的 医药中间体，可用于合成广谱抗病毒药物利巴韦林，新型的抗肿瘤药5-氟尿嘧 啶，抗艾滋病药物司他夫定等。N²，9-二乙酰基鸟嘌呤(简称二乙酰基鸟嘌呤) 是一种重要的核苷类药物中间体，对其直接的烷基化或糖基化反应是合成阿昔 洛韦、更昔洛韦等药物的重要途径，而这些药物具有很好的抗疱疹，水痘病毒 作用，所以市场上对二乙酰基鸟嘌呤的需求量较大。

在本发明作出之前，Beranek等在《Nucleic Acids Research》(1976，3(5)： 1387-1392)中所刊的Acetylation and cleavage of perinea nucleon sides，synthesis of 6-azauri-Dine，5-fluroruridine，and 5-methyluridine一文中首次报道以肌苷为 原料与醋酐-冰醋酸反应制得四乙酰核糖，其中冰醋酸起到催化作用，制得四 乙酰核糖，用乙酸乙酯进行精制，收率为47％，该方法收率低。罗晓燕等在《精 细化工》(2001，18(1)：27)中报道的三氮唑核苷的合成一文中采用对甲苯磺 酸为催化剂，催化肌苷和醋酐反应得到四乙酰核糖，收率提高到84％。肌苷价 格较便宜，易于工业化生产，使该法得到广泛的应用，但是由肌苷酰化裂解后 的次黄嘌呤难以得到充分利用，固成本仍较高。陈本川等在《医药工业》(1982， 11：1-3)报道的广谱抗病毒药-三氮唑核苷的工艺研究中描述以核苷酸为原料 经水解制得的鸟苷与醋酸-冰醋酸反应制得四乙酰核糖，收率为51％。该合成 路线的缺点是以核苷酸为原料需要经过两步反应才能得到四乙酰核糖，步骤繁 琐，产率低。蔡文扬在《中国医药工业杂志》(1996，27(5)：232-235)中报 道的1，2，3，4-O-四乙酰-β-D-呋喃核糖的新合成方法讲述以腺苷为原料，阳离 子交换树脂做催化剂，一步切断、乙酰化制得四乙酰核糖，收率为84％。该路线 所用的树脂价格高，回收套用率低，且腺嘌呤的价格也较鸟苷贵，从总体来看 该路线的生产成本很高，不适合工业化大生产。

(三)发明内容

本发明要解决的技术问题在于提供一种操作简便、产品色泽好、杂质含量 少、生产成本低、反应收率高的1，2，3，5-O-四乙酰基-β-D-呋喃核糖或N²， 9-二乙酰基鸟嘌呤的化学合成方法。

本发明的技术方案如下：

一种如式(I)所示的鸟苷催化裂解制备式(II)所示的1，2，3，5-O-四 乙酰基-β-D-呋喃核糖或式(III)所示的N²，9-二乙酰基鸟嘌呤的方法，所述 的方法为：如式(I)所示的鸟苷、醋酐，在催化剂的作用下，在50～140℃温 度条件下反应，TLC跟踪反应，反应结束后，反应液过滤，得滤饼A和滤液 A，滤饼A洗涤、干燥得如式(III)所示的N²，9-二乙酰基鸟嘌呤；滤液A 后处理得到1，2，3，5-O-四乙酰基-β-D-呋喃核糖粗品，所述1，2，3，5-O- 四乙酰基-β-D-呋喃核糖粗品用重结晶溶剂重结晶得1，2，3，5-O-四乙酰基-β-D- 呋喃核糖晶体；所述式(I)所示的鸟苷、醋酐物质的量比之为1∶5～50，所 述式(I)所示的鸟苷、催化剂的物质的量之比为1∶0.0001～0.1，所述的催 化剂为下列一种或两种以上任意比例的混合物：三氟乙酸酐、三氟乙酸、三氯 乙酸、三氟甲磺酸或三氟甲磺酸酐；

本发明方法可以用来单独制备1，2，3，5-O-四乙酰基-β-D-呋喃核糖或式 (III)所示的N²，9-二乙酰基鸟嘌呤，也可分别采用反应液的滤饼和滤液分 别获得这两类化合物。

本发明所述的滤液A后处理方法为：滤液A减压蒸馏，剩余物冷却后加水 搅拌，过滤，滤饼B洗涤、干燥，得到1，2，3，5-O-四乙酰基-β-D-呋喃核糖 粗品。

所述滤饼A洗涤优选使用乙酸乙酯进行洗涤。所述滤饼B洗涤用水进行洗 涤。