[发明专利]一种(7-甲氧基-1-萘基)乙腈的合成方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种(7-甲氧基-1-萘基)乙腈的合成方法。

背景技术

(7-甲氧基-1-萘基)乙腈，CAS号为[138113-08-3]，分子式如下所示。

(7-甲氧基-1-萘基)乙腈是合成阿戈美拉汀的关键中间体。阿戈美拉汀(agomelatine)， 化学名为N-[2-(7-甲氧基-1-萘基)乙基]乙酰胺，商品名Valdoxan，是一种褪黑激素激动剂， 兼有拮抗5HT_2C，它是第一个褪黑激素类抗抑郁药，能有效治疗抑郁症，改善睡眠参数和保持 性功能。

(7-甲氧基-1-萘基)乙腈合成方法一般分为以下几类：

1.EP0447285报道了将7-甲氧基四氢萘-1-酮与溴乙酸乙酯发生Reformatsky反应，进 而通过硫脱氢芳构化制得(7-甲氧基-1-萘基)乙酸乙酯，再经水解、酰氯化、氨化、脱水消 除制得(7-甲氧基-1-萘基)乙腈。反应路线长达6步，总收率较低，只有30％。

2.WO2009053545报道了以7-甲氧基萘-1-甲酸为原料，首先经BH₃还原成7-甲氧基萘-1- 甲醇，进一步与氯化亚砜发生氯代反应，最后与KCN发生取代反应生成(7-甲氧基-1-萘基) 乙腈。反应原料较为活泼、危险，不利于工业化。反应总收率为76％。

3.Synthetic Communications(31(4)，621-629；2001)报道了以7-甲氧基四氢萘-1- 酮为原料，首先在丁基锂作用下与乙腈发生取代发生，进一步通过2，3-二氯-5，6-二氰对苯 醌(DDQ)脱氢反应以及酸催化下脱水反应制备得到(7-甲氧基-1-萘基)乙腈。反应总收率为 76％。但所用反应原料如丁基锂较为危险，不利于工业化。

4.Archiv der Pharmazie(Weinheim，Germany)(326(2)，119-20；1993)报道了以7- 甲氧基萘-1-乙酸为原料，经过酰氯化、氨化、脱水消除制得(7-甲氧基-1-萘基)乙腈。总收 率为79％。但本路线中原料较难获得。

5.EP 1564202报道了以7-甲氧基四氢萘-1-酮为原料，首先与氰乙酸反应制得(7-甲氧 基-3，4-二氢-1-萘基)乙腈，继而以甲基丙烯酸烯丙酯为氢接受体，以Pd/C为催化剂，在甲 苯中回流制得(7-甲氧基-1-萘基)乙腈。反应总收率为82％。该路线中甲基丙烯酸烯丙酯和 Pd/C成本昂贵，收率中等，不利于工业化。

6.唐家邓等人(中国医药工业杂志，2008，39(3)：161-162)报道了以7-甲氧基四氢萘 -1-酮为原料，首先与氰乙酸在甲苯中回流脱水反应制得(7-甲氧基-3，4-二氢-1-萘基)乙腈， 回流分水24h，冷却至室温，反应液依次用2mol/L氢氧化钠溶液、水和饱和盐水洗涤，用无 水硫酸镁干燥，过滤，滤液然后蒸除甲苯后得油状中间产物。再将2，3-二氯-5，6-二氰对苯 醌(DDQ)溶于二氯甲烷中，20℃下滴加上述油状中间产物的二氯甲烷溶液，滴毕保温搅拌1h， 反应液过滤，滤液依次用饱和碳酸氢钠溶液、水和饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤， 滤液蒸除溶剂二氯甲烷，剩余物用乙醇∶水(5∶3)重结晶，烘干，得灰白色粉末(7-甲氧基-1- 萘基)乙腈。反应总收率为91％。该路线中操作较为繁琐，且两步反应中采用了不同的反应溶 剂，中间产物需要分离、脱溶，所得油状中间产物杂质多，颜色深，使得最终产物颜色和质 量偏差。所用溶剂二氯甲烷毒性大、沸点低，环境友好性差并难于回收。

综上，现有的各种合成方法都存在各种各样的缺陷，或者收率较低，或者是原料不易获 取，或者是所用原料过于危险不利于工业生产，或者是原料成本较为昂贵，或者是操作工艺 繁琐，所用溶剂毒性大、沸点低，产品质量较差等缺陷。现有的技术路线在在环境友好性和 成本方面都需要改进。

发明内容

本发明针对现有技术中存在的问题，本发明提供一种操作简单、成本低的(7-甲氧基-1- 萘基)乙腈的合成方法。