[发明专利]1β-甲基碳青霉烯类抗生素双环母核的制备方法

权利要求书

1.1β-甲基碳青霉烯类抗生素双环母核的制备方法，其特征在于按以下步骤：

1）化合物（5）与四氯化钛在碱混合液作用下形成烯醇式钛醚络物，再与化合物（4）缩合得到立体选择性好的化合物（6），进一步水解得到化合物（3）；

步骤1）的操作过程如下：氮气氛围下，按比例将化合物（5）溶解于二氯甲烷中，在-10～-5℃下依次滴加四氯化钛和碱混合液，保温反应1～2h，继续加入化合物（4），在-5～0℃保温反应30min，然后升温至20～25℃保温反应3～6h，反应结束，依次经5%（w/v）碳酸氢钠水溶液、水洗涤，减压浓缩掉溶剂得含化合物（6）的残留液；向含化合物（6）的残留液中加入丙酮和水，降温至-5～0℃，加入30％的双氧水，再分批加入一水合氢氧化锂，加完后0～5℃下反应4h，水解完毕，在冰盐浴下滴加15%（w/v）亚硫酸钠水溶液，过滤，滤液用二氯甲烷提取杂质，水层加入乙酸乙酯，用4mol/L盐酸调节pH值1～2，分层，乙酸乙酯层用饱和盐水洗涤，加入无水硫酸钠和活性炭脱水脱色后过滤，减压浓缩至有大量固体析出时为止，加入石油醚，冷却至-5～0℃搅拌3-4h析晶完全，过滤，滤饼真空干燥得到化合物（3）；所述的一水合氢氧化锂的加入量为化合物（4）的3（n/n）倍；

2）化合物（3）到化合物（2）采用以下合成，先将化合物（3）活化处理，然后与丙二酸单酯和镁盐在有机碱作用下缩合，经脱保护反应得到化合物（8），化合物（8）在叠氮试剂、碱和甲磺酰氯共同作用下发生重氮化反应，后处理时直接结晶得到化合物（2），所述的丙二酸单酯为丙二酸对硝基单苄酯，所述的叠氮试剂为叠氮钠；

步骤2）的操作过程如下：化合物（3）到化合物（2）采用“一锅煮”法合成，按比例先将化合物（3）活化处理，然后依次加入丙二酸单酯、镁盐和三乙胺，在20～25℃反应6～12h得到含化合物（7）的乙酸乙酯混合液，含化合物（7）的乙酸乙酯混合液不经分离直接经脱保护反应，提取、洗涤、浓缩得到含化合物（8）的残留液，化合物（8）的浓缩残留液不经分离直接用良好水溶性溶剂溶解，加入水、碱和叠氮试剂，在0～40℃下，1～2h内滴加甲磺酰氯，反应结束，反应液经后处理直接结晶得到化合物（2）； 所述的化合物（3）、丙二酸单酯、镁盐和三乙胺的投料摩尔比为1：2：1.6：3；所述的化合物（3）、碱、叠氮试剂和甲磺酰氯的投料摩尔比为1：1：1～1.5：1～1.5；所述的后处理直接结晶方法为：将重氮化反应液经提取、洗涤、脱色脱水后过滤、减压浓缩至原体积的1/4，然后加入不良溶剂冷却至-10～5℃慢速搅拌析晶2～6h，再次加入不良溶剂使析晶完全，过滤得淡黄色晶体，即化合物（2）；所述的两次加入的不良溶剂体积相同，所述的每次加入的不良溶剂的量与浓缩液的体积比为1：1；

3）化合物（2）在催化剂作用下环合转化为双环酮酯，进一步活性酯化反应，膜过滤结晶最后得到白色粉末状固体化合物（1）；

步骤3）的操作过程如下：向步骤2）得到的化合物（2）中按比例加入二氯甲烷、铑试剂，加热回流6h，反应结束，反应液冷却至-5～0℃，加入乙腈，N,N-二异丙基乙胺，继续降温至-15℃以下，滴加二苯氧磷酰氯，保温反应2～3小时，分别用0.1mol/L盐酸、5%（w/v）碳酸氢钠水溶液洗涤，加入活性炭和无水硫酸钠脱色脱水，用0.45μ有机膜过滤，滤液减压浓缩掉溶剂，加入结晶溶剂，45～50℃搅拌溶解澄清，缓慢降温至-5～0℃析晶4h，过滤，烘干得目标化合物（1）；所述的铑试剂用量是化合物（2）的3‰（w/w）；所述的化合物（2）与二苯氧磷酰氯、N,N-二异丙基乙胺摩尔比为1：1：1.1；

其合成路线如下：

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2.根据权利要求1所述的1β-甲基碳青霉烯类抗生素双环母核的制备方法，其特征在于步骤1）中所述的碱混合液为三乙胺、4-二甲氨基吡啶和二氯甲烷的混合液，其中4-二甲氨基吡啶为催化剂，其用量为化合物（5）的5‰（w/w）；所述的化合物（5）、四氯化钛、三乙胺的摩尔比为1：1.05：1.1；所述的化合物（4）和化合物（5）的摩尔比为1：1.5。

3.根据权利要求1所述的1β-甲基碳青霉烯类抗生素双环母核的制备方法，其特征在于步骤2）中所述的良好水溶性溶剂为乙腈、甲醇、乙醇、丙酮或四氢呋喃，其用量为化合物（3）的4～8（v/w）倍。