[发明专利]1β-甲基碳青霉烯类抗生素双环母核的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种1β-甲基碳青霉烯抗生素双环母核的制备方法。

背景技术

1β-甲基碳青霉烯类抗生素，不仅抗菌谱广，抗菌活性强，而且具有良好的 化学稳定性。1β-甲基碳青霉烯类抗生素已商品化的有美罗培南(Meropenem)、 厄他培南(Ertapenem)、多尼培南(Doripenem)、比阿培南(Biapenem)等， 它们均以(1)为母核。

目前1β-甲基碳青霉烯抗生素双环母核的合成路线有多种，其中日本 Sumitomo Pharmaceuticals Co.，Ltd.专利报道的合成路线USP4933333如下所 示：

该路线虽然原料易得，但在合成化合物(10)的过程中有等当量的旋光异 构体产生，降低了原料利用率，成本较高。

日本Lederle Ltd.专利报道的合成路线USP4990613如下所示：

该路线原料(11)难以制取，成环前需重新官能化，回收难度大，制备成 本较高，从而制约了该路线的实施。

日本MeiJi Seika Kaisha，LTD.专利报道的合成路线WO2008020597如下 所示：

该合成路线比上述两条路线短，且不需要制备(3)，但该路线反应条件苛 刻，制备式(14)化合物过程中会形成非对应异构体，降低了原料式(4)化合 物的利用率，成本较高。

Kazuhiko Kondo等报道[J.Org.Chem.1995，60，1096-1097]提供了一种简 便制法如下所示：

该路线采用手性辅助剂(19)，通过立体选择性的Reformasky反应在锌粉 催化下得到(6)，在低温(-60℃)和强碱[NaN(TMS)]作用下与溴乙酸烯丙酯反 应转化成烯丙酯(20)，再经分子内Dieckmann缩合、二苯氧磷酰氯活化一步即 可得到双环母核的烯醇磷酸酯产物(1)，但该路线反应条苛刻，反应放热剧烈， 对产物破坏性大，且产物不易分离。

从上述制备1β-甲基碳青霉烯类抗生素双环母核工艺路线来看，中间产物 需要硅胶柱层析纯化才能得到纯度更高的产物，或者需要超低温等苛刻反应条 件才能实现，且收率不高。

发明内容

针对现有技术中存在的上述问题，本发明的目的在于提供一种操作简便、 产物容易分离、收率高和成本低的1β-甲基碳青霉烯抗生素双环母核制备方法。

本发明中，所述的化合物(1)至化合物(9)的化学名称如下：

化合物(1)(4R，5S，6S)-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-3-二苯基磷酰氧基 碳青霉烯-2-羧酸对硝基苄酯

化合物(2)(3S，4R)-4-[(1R)-1-羟乙基]-3-[(1R)-1-甲基-3-重氮-3-(对 硝基苄基氧羰基)-2-氧代丙基]2-氮杂环丁-2-酮

化合物(3)(3S，4R)-3-[(1R)-1-(叔丁基二甲基硅氧)乙基]-4-[(1R)-1- 甲基-1-羧乙基]-氮杂环丁-2-酮

化合物(4)(3R，4R)4-乙酸基-3-[(R)-((叔丁基二甲基硅)氧基)乙基]-2- 氮杂环丁-2-酮

化合物(5)3-丙酰螺[2，3-二氢-4H-1，3-苯并噁嗪-2，1`-环己烷]-4-酮

化合物(6)3-{(2R)-2-[(3S，4R)-3-[(1R)-1-(叔丁基二甲基硅氧)乙基] 氮杂环丁-2-酮-4-基]丙酰基}螺-[2H-1，3-苯并噁嗪-2，1`-环己烷]-4-(3H)-酮

化合物(7)(3S，4R)-4-[(1R)-1-(叔丁基二甲基硅氧)乙基]-3-[(1R)-1- 甲基-3-(对硝基苄基氧羰基)-2-氧代丙基]2-氮杂环丁-2-酮

化合物(8)(3S，4R)-4-[(1R)-1-羟乙基]-3-[(1R)-1-甲基-3-(对硝基苄 基氧羰基)-2-氧代丙基]2-氮杂环丁-2-酮

化合物(9)(4R，5S，6S)-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-3-氧-碳青霉烷-2- 羧酸对硝基苄酯