[发明专利]一种快速溶出的非那雄胺口服片剂及制备方法

说明书

(一)技术领域：本发明属药物技术领域，具体的说，涉及一种5-α还原酶活性抑制剂非那雄胺口服片剂及其制备方法。 

(二)背景技术：良性前列腺增生(BPH)是临床上的一种多发病症。在欧美国家，50岁以上男性患者中就有1名前列腺肥大者，医学研究表明，随着时间的推移，人体内的5α-还原酶的量会逐年增加，而这种酶使男性体内的雄激素睾丸酮转化为双氢睾丸酮，后者则促进前列腺体加快生长，并逐年肥大，其量愈多，前列腺肥大就愈甚，目前治疗主要靠外科手术，其副作用较多，且复发率也高。 

非那雄胺为合成4-氮甾体激素化合物，为II型5-α还原酶特异抑制剂，它能显著减少循环的及前列腺内的双氢睾丸酮，长期用药，在双氢睾丸酮受到抑制的同时，前列腺体积也明显减小，最大尿流率增加，对梗阻性症状有明显改善。另外，非那雄胺由于对II型同工酶有选择作用，可减低秃发患者头皮组织中二氢睾酮的含量和减小细小毛囊的重量，因此小剂量长期服用，可用于治疗男性秃发，尤其适用于18～41岁的男性患者(中国专利94194471.9)。 

非那雄胺国外由MERCK公司研制，1992年在加拿大、爱尔兰、意大利、美国和瑞典上市，93年在中国注册，国内先后有默沙东公司等企业获准生产原料及制剂，规格为每片5mg、1mg二种。 

目前国内非那雄胺的主要剂型为普通片剂及分散片等剂型。由于非那雄胺几乎不溶于水，制剂规格较小，其片剂的工艺难度主要在于溶出度和含量均匀度，从生产角度，虽然可采用粉碎工艺用于生产，但非那雄胺制剂的生产已按照类激素药物进行管理，粉碎过程中易产生粉尘，对人体产生损害，同时也必须保证生产车间达到一定的防护要求，增加了企业在硬件方面的投入。 

(三)发明内容：本发明的任务是为克服现有工业化生产的不足，提供一种工艺简单，易于工业化生产且最大限度地提高其溶出速率、溶出度及含量均匀度的非那雄胺片及其制备方法。 

本发明采用药物溶解于含有增溶助溶剂的乙醇溶液并吸附于亲水性辅料载体，使药物不必采用粉碎工艺，减少了药品的污染。 

本发明为了使片剂快速崩解和溶出，使用了一项速崩速溶技术。片剂优选并采用了二种或二种以上类型的崩解剂，分别用于外加和内加，使其发挥快速溶出效应；外加的崩解剂可以使片剂迅速崩解成颗粒，内加的崩解剂继续迅速发挥崩解分散的效应，使药物与溶出介质迅速接触；同时，非那雄胺在PVP₃₀的助溶作用及表面活性剂的增溶效应共同作用下，在以水为溶出介质中快速溶解释放，15分钟溶出度即可达到85％以上，溶出速率得到显著提高。 

本发明的制备工艺采用药物溶解于含有增溶助溶剂的乙醇溶液并吸附于亲水性辅料载体，增加药物与溶出介质的比表面积，快速崩解后，在增溶剂和助溶剂的共同作用下，药物得以快速的溶出。同时，低剂量药物经过本发明工艺的混合分散，药物分散均匀度良好，所制成的制剂含量均匀度均符合要求。 

采用上述技术方案制备的非那雄胺片剂，其原辅料组成和重量百分比如下：非那雄胺0.4～4％，填充剂70～80％，崩解剂15～25％，表面活性剂0.3～2％，润滑剂0.5～1％，粘合剂0.5～2.5％； 

其中非那雄胺为主要活性物质；所述的填充剂为微晶纤维素、预胶化淀粉、乳糖、微粉硅胶中的一种或几种；所述的崩解剂为交联聚维酮加选自羟丙基纤维素、羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、交联羧甲基淀粉钠中的一种或几种；所述的润滑剂为硬脂酸镁；所述的表面活性剂为十二烷基硫酸钠、吐温-80、伯洛沙姆中的任何一种；所述粘合剂为聚维酮K₃₀(PVP K₃₀)。 

本发明用50％～95％乙醇溶液为溶剂，其体积用量为非那雄胺片剂原辅料总重量的20～35％(ml/100g)。 

本发明非那雄胺口服片剂，其制备方法包括下列步骤： 

(1)将所用辅料分别过80～100目筛，备用； 

(2)将过筛后的填充剂、内加的崩解剂放置在混合机中混合均匀，备用； 

(3)将粘合剂聚维酮K₃₀溶解于50％～90％的乙醇溶液中，搅拌溶解，制成聚维酮K₃₀乙醇溶液，备用； 

(4)将表面活性剂加入到步骤(3)制备的聚维酮K₃₀乙醇溶液中，搅拌溶解(必要时可适当加温)，再将非那雄胺加入，搅拌至完全溶解，制得含非那雄胺的PVP k₃₀浆液；