[发明专利]R构诺普利兰的合成方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种诺普利兰的合成方法，尤其涉及一种R构型诺普利兰的立体选择性合成方法。

背景技术

诺普利兰，(Rolipram，曾用名ME-3167，ZK-62711，Adeo等)，化学名：4-[3-(Cyclopentyloxy)-4-methoxyphenyl]-2-pyrrolidinone，CAS：61413-54-5，由Schering AG研发，属于磷酸二酯酶IV(PDE4)抑制剂，是一种抗炎症药物，可用于治疗多种神经系统和呼吸系统疾病，如：抑郁症、精神失常、自身免疫性疾病、多发性硬化症和慢性阻塞性肺疾(COPD)等。

诺普利兰结构中有一个手性中心，存在一对对映异构体，目前临床使用的仍然是外消旋体，据文献报道，R-异构体的生理活性是S-异构体的20倍。近年来，随着对其药理作用及作用机制等方面的研究和进展，化学家对R-诺普利兰的合成越来越感兴趣，尤其是R-诺普利兰的不对称合成，更成为研究的热点领域。

US4,153,713公开了一种消旋诺普利兰的合成方法。以环戊基保护的异香兰醛与丙二酸二乙酯缩合，再与硝基甲烷进行Michael加成反应，经氢化关环，酸水解脱羧和关环反应合成出消旋的诺普利兰：

陈云华等人报道了一条R-诺普利兰的不对称合成路线(化工时刊，2008，22(10)，48-50)。该方法以异乙酰香兰酮为原料，以环戊基保护酚羟基后，经Wittig-Horner反应、溴代、Gabriel酰亚胺化、不对称还原和肼解关环得到R-诺普利兰，该路线中关键的不对称还原反应通过含膦配体(R)-C3-tunephos存在下的铜催化来实现，但含膦配体价格昂贵，合成难度大，使用条件苛刻，使得该路线难以实现工业化。

Anada等(Synthesis，1999，11，1775-1777)通过C-H插入的方法来合成R-诺普利兰，该路线先合成出偶氮中间体在Rh催化剂存在下通过C-H插入反应完成五元环的构建，该路线中使用了价格昂贵的Rh催化剂，使得该路线并无太多工业化价值。催化剂使用了Rh₂(S-BPTTL)₄。Liu Wei-Jun等(Chinese Journal of synthetic chemistry，2004，12，30)报道了类似的方法学合成出R-诺普利兰，同样无法避免Rh催化剂的使用。

cheol hwan yoon等(Org.Lett.，2003，5(13)，2259-2262)也报道了通过Rh催化下的C-H插入合成诺普利兰，该方法中利用砜基来活化偶氮基团，促进C-H插入反应，但该路线并无太多实用价值：

Johann等(Angew.chem.iht ed.engl.，1992，31(7)，870-872)报道了利用手性恶唑啉诱导的R-诺普利兰的合成路线，由于手性恶唑啉是一种常用的手性诱导试剂，用途广泛，效果较好。但需要使用化学计量，因此用量较大。同时，其较高的价格也是影响工业化的因素。2000年Robert也报道了类似的路线。

Meyers(J.Org.Chem.，1993，58，36-42)等报道手性环合诱导的方法合成出R-诺普利兰。但该路线步骤较多，总产率低，并使用了诸多危险试剂，使得这条路线并无太大的大规模合成价值。

Mattew报道(Org.Lett.，2009，publish ASAP.)了利用多组分反应的多米诺骨牌效应合成诺普利兰，仅用4步反应就合成出诺普利兰。这条路线虽然构思巧妙，但两步关键反应都涉及钯催化剂和含膦配体，使得这条路线并无大规模合成的价值。

Nicole Langlois等(Syn.Commun.，1997，27(18)，3133-3144)通过氰基的共轭加成合成出R-诺普利兰，但步骤较长，需要二乙基氰基铝等危险试剂。

Adolfo Diaz等(Synthesis，1997，559-560)通过铜锂盐对L-谷氨酸衍生物的加成反应，合成出R-诺普利兰。但该路线中使用了危险而昂贵的丁基锂，使得该路线的成本很难降低，不利于大规模制备。