[发明专利]一种西拉普利中间体的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及西拉普利的合成工艺，尤其是一种西拉普利中间体的制备方法。

背景技术

西拉普利(cilazapril)，化学名为(1S，9S)-9-[[(1S)-1-乙氧羰基-3-苯丙基]氨基]八氢-10-氧代-6H-哒嗪并[1，2-α][1，2]二氮杂革-1-羧酸，其结构式为：

西拉普利是一种特定的长效血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)，是抗高血压药中的重要品种。它由瑞士罗氏制药公司研制开发，1990年在瑞士首次上市。自从问世后，一直活跃在心血管药物舞台上，为数亿原发性、继发性高血压患者缓解了危情。

西拉普利合成工艺难点在于合成主环的2个手性中心。

图1所示为一种合成西拉普利的现有工艺：D-谷氨酸(1)在亚硝酸钠的作用下，环合得2，2同叔丁醇成酯后，在DIBAL-H或NaBH₄的作用下还原得4，4经甲磺酰氯保护后，和N，N’-二苄氧羰酰基肼(6)发生环合反应得7，7经氢化脱掉2个苄氧羰酰基后制得8；8同L-酒石酸成盐后，在正丁醇中析出单一S-构型的9，9经氢氧化钠去掉酒石酸后，和苄氧羰酰氯缩合制得10，10与(S)-(2-苄氧羰基乙基)-1，3二氧代-2-异吲哚乙酰氯(11)缩合得12，12经氧化脱掉苄基和苄氧羰酰基保护得13，13在氯化亚砜的作用下环合得(1S，9S)-1-叔丁基-9-(1，3-二氧-2-异吲哚基)-6，10-二氧代-8H-哒嗪并[1，2-a][1，2]二氮杂卓-1-羧酸酯(14)；14在硼烷作用下，选择性还原得15，15在水合肼作用下脱去N上的保护基，然后与侧链缩合得16，16在氯化氢作用下，脱去叔丁基保护基得西拉普利(17)。

由于化合物(1S)-六氢哒嗪-3-叔丁基羧酸酯(8)在空气中极不稳定，使其分离纯化变得十分困难。在过滤过程中，(1S)-六氢哒嗪-3-叔丁基羧酸酯有部分被氧化为偶氮化合物(AZO)，而且在氢化过成中也容易产生大量副产物，大大降低了最终产品西拉普利的产率。

发明内容

为了克服现有技术的上述缺陷，本发明提供了一种西拉普利中间体的制备方法，可直接通过(1S)-1，2-二苄氧羰基-3-叔丁基六氢哒嗪-1，2，3-三羧酸酯(7)与L-酒石酸反应，同时进行氢化脱苄，生成(1S)-六氢哒嗪-3-叔丁基羧酸酯·L-酒石酸盐(9)，避免了化合物8的分离纯化，从而避免大量副反应的发生，有利于提高西拉普利的生产效率。

一种如式(I)所示西拉普利中间体的制备方法，其特征在于包括以下步骤：

(a)以四氢呋喃、乙醇、甲醇或水为溶剂，以Pd/C、铁、锌或镍为催化剂，在加氢反应器中加入如式(II)所示的(1S)-1，2-二苄氧羰基-3-叔丁基六氢哒嗪-1，2，3-三羧酸酯和L-酒石酸，控制反应温度为65～75℃、氢气压力为4～5atm，反应至氢气压力不再下降；

(b)将反应物料冷却至0℃，过滤，用乙酸乙酯对滤饼进行洗涤，再用甲醇水溶液洗涤滤饼，收集滤液，旋转蒸发得白色固体，最后将所得白色固体溶解于正丁醇，缓慢结晶，得(S)构型的西拉普利中间体(1S)-六氢哒嗪-3-叔丁基羧酸酯L-酒石酸盐。

进一步地，步骤(a)中(1S)-1，2-二苄氧羰基-3-叔丁基六氢哒嗪-1，2，3-三羧酸酯和L-酒石酸的摩尔比优选为1∶1.2；反应温度优选为65-75℃；氢气压力优选为5atm。

本发明西拉普利中间体(I)的制备方法，直接通过(1S)-1，2-二苄氧羰基-3-叔丁基六氢哒嗪-1，2，3-三羧酸酯与L-酒石酸反应，同时进行氢化脱苄，生成(1S)-六氢哒嗪-3-叔丁基羧酸酯·L-酒石酸盐，其反应方程式如下所示：

反应产物(1S)-六氢哒嗪-3-叔丁基羧酸酯·L-酒石酸盐从反应液中结晶析出，其形状稳定，易于保存和纯化；避免了化合物(1S)-六氢哒嗪-3-叔丁基羧酸酯(8)的分离纯化，从而避免大量副反应的发生，有利于提高西拉普利的生产效率。

本发明通过改进关键的生产工艺，能在稳定的条件下，提高关键中间体(1S)-六氢哒嗪-3-叔丁基羧酸酯·L-酒石酸盐的产率，从而使西拉普利的生产方法更加经济实用，西拉普利的产率大大提高。

附图说明

图1是现有技术中西拉普利的一种合成线路图；

图2是本发明西拉普利的合成线路图；

具体实施方式

实施例1：