[发明专利]新型18F标记取代苯并咪唑类化合物及其制备方法和肿瘤PET显像应用

说明书

技术领域：

本发明涉及一类新型¹⁸F标记取代苯并咪唑类化合物及其制备方法和作为肿瘤的正电子发射断层显像(PET)分子探针的应用。

背景技术：

正电子发射断层显像(PET)是现今正快速发展的一种用于研究活体组织内物质代谢、受体结合、生化机理等生理过程的强有力的分子显像技术。如今，PET已经被普遍应用于肿瘤的早期诊断和术后评价，具有极大的研究价值和市场需要。

在PET显像常用的核素中，¹⁸F具有更长的半衰期(t_1/2＝110min)，且对组织有较低的辐射剂量和较短射程，同时其类氢特性不会引起标记分子的空间结构发生明显改变。因此，对¹⁸F标记的PET显像剂的研究已成为当今PET分子显像研究中的重要部分。

目前临床中使用的¹⁸F标记的肿瘤PET显像剂主要有¹⁸F-FDG、¹⁸F-FET、¹⁸F-FLT及¹⁸F-FMISO等。这些显像剂均能对某些肿瘤进行显像，并取得良好的显像效果，其中¹⁸F-FDG是临床中应用最广的PET肿瘤显像剂，占临床所用PET肿瘤显像剂的95％以上。然而这些临床中已有的显像剂都在某些方面有一定的缺陷，如¹⁸F-FDG会产生假阳性、¹⁸F-FET只对脑肿瘤显像效果较好，等等。因此开发出一些新型的显像剂来弥补现有显像剂存在的不足成为了一个亟待解决的问题。

苯并咪唑及其衍生物是一类重要的杂环化合物，由于特有的化学结构使其具有许多独特的生物活性，如抗肿瘤、抗高血压、抗病毒、抗菌、抗炎等等。因此一直以来苯并咪唑及其衍生物都是有机化学及药物化学领域的研究热点。尤其是近年来对苯并咪唑类化合物的研究发现，这类化合物与DNA具有较好的亲合性，在肿瘤细胞中会有一定的富集。

因此，尝试对苯并咪唑类化合物进行¹⁸F标记，寻找出一条适合合成和标记的路线，或能开发出一种性能优异的新型肿瘤PET显像剂。而相关的研究在国内外均鲜有报道，这也使得这一发明具有极高的创新性和较好的应用前景。

发明内容：

第一、本发明提供了一类具有较高肿瘤摄取，和较好肿瘤特异性的新型¹⁸F标记苯并咪唑羧酸类化合物，具有用作PET肿瘤显像剂的巨大潜力。结构如式A：

R2＝H，Me，Et，n＝1-5，X＝COOH，H

式A

其制备过程包括标记前体化合物的合成和放射化学合成两部分。具体步骤如下：

一、标记前体化合物(式B)的合成部分

R2＝H，Me，Et，n＝1-5，Y＝COOCH₃，H

式B

合成路线如下(式C、式D)：

R2＝H，Me，Et，n＝1-5

式C

R2＝H，Me，Et  n＝1-5

式D

式C合成步骤：

1)1，2-双(甲苯磺酰氧基)烷的合成

将二醇0.01mol溶于8mL吡啶中，冰浴冷却至0-10℃，分批加入对甲苯磺酰氯0.02mol(3.81g)，反应8-9小时后，将反应液倒入7.5g碎冰中，继续加入5mL冰水，充分搅拌，抽滤，得到粗产品，用无水乙醇重结晶，得到白色固体，产率约70-80％。

2)3-烷基-4-硝基甲酸甲酯的制备

500mL烧瓶中加入3-烷基-4硝基苯甲酸(0.39mol)和无水甲醇200mL，搅拌下缓慢加入浓硫酸20mL，加热回流约24h后TLC显示反应完全。反应完毕后冷却，析出淡黄色固体，抽虑收集固体，甲醇重结晶，产率约70-80％。

3)3-烷基-4-氨基苯甲酸甲酯的制备

圆底烧瓶中加入化合物1、3-甲基-4-硝基甲酸甲酯7g，5％的Pd/C 0.4g和甲醇150mL，抽出体系中的空气后用氢气袋通氢气，室温搅拌反应约6h，TLC跟踪反应完毕后，滤去催化剂，滤液旋干得棕红色固体6.23g。产率约80-90％。

4)3-烷基-4-酰氨基苯甲酸甲酯的制备