[发明专利]泰诺福韦酯合成新工艺

权利要求书

1、一种制备抗病毒药物泰诺福韦酯(I)的新工艺，其特征在于以光学纯的2-O- (二烷基氧基-膦酰基-甲基)-(R)-丙基对甲苯磺酸酯(V)与腺嘌呤缩 合，得到(R)-9-[2-(二烷基氧基-膦酰-)甲氧基丙基]-腺嘌呤(VI)，VI经 水解得到关键中间体泰诺福韦(II)。I、II、V及VI的结构如下所示：

式V和VI中的R为碳原子数为1-5的直链烷基如甲基、乙基等或支链 烷基如异丙基等。

2、光学纯的2-O-(二烷基氧基-膦酰基-甲基)-(R)-丙基对甲苯磺酸酯(V) 的制备方法，其特征在于：

(1)使光学纯的(R)-乳酸甲酯与二烷基-对甲苯磺酰氧基甲基-膦酸酯缩合， 既引入了二烷基基氧基-膦酰基-甲基，又可以作为羟基的保护基团，缩短了 反映步骤：

式III中的R为碳原子数为1-5的直链烷基如甲基、乙基等或支链烷基如异 丙基等。

(2)用NaBH₄选择性还原2-O-(二烷基氧基-膦酰基-甲基)-(R)-乳酸甲酯 (III)中的羧酸酯为醇，而对膦酸酯没有影响：

式III及IV中的R为碳原子数为1-5的直链烷基如甲基、乙基等或支链烷基 如异丙基等。

(3)使2-O-(二烷基氧基-膦酰基-甲基)-(R)-丙醇(IV)与对甲苯磺酰氯反 应，得到2-O-(二烷基氧基-膦酰基-甲基)-(R)-丙基对甲苯磺酸酯(V)：

式IV及V中的R为碳原子数为1-5的直链烷基如甲基、乙基等或支链烷基 如异丙基等。

3、根据权利要求1，2-O-(二烷基氧基-膦酰基-甲基)-(R)-丙基对甲苯磺酸 酯(V)与腺嘌呤缩合，得到(R)-9-[2-(二烷基-膦酰-)甲氧基丙基]-腺 嘌呤(VI)；腺嘌呤与2-O-(二烷基氧基-膦酰基-甲基)-(R)-丙基对甲苯 磺酸酯(V)的摩尔比为1∶1～1∶3，优选地为1∶1～1∶2；反应溶剂为二甲基 甲酰胺；反应温度为100-200℃，优选地为140-180℃；反应时间为5-40小 时，优选地为10-20小时。

4、根据权利要求2，(R)-乳酸甲酯在氢化钠作用下与二烷基-对甲苯磺酰氧基 甲基-膦酸酯缩合，(R)-乳酸甲酯与氢化钠的摩尔比为1∶1～1∶5，优选地 为1∶1～1∶3；(R)-乳酸甲酯与二烷基-对甲苯磺酰氧基甲基-膦酸酯的摩尔 比为1∶1～1∶5，优选地为1∶1～1∶2；反应溶剂为四氢呋喃、二氧六环或二甲 基甲酰胺，优选地为四氢呋喃；反应温度为0-50℃，优选地为10-30℃；反 应时间为24-72小时，优选地为40-60小时。

5、根据权利要求2，2-O-(二烷基氧基-膦酰基-甲基)-(R)-乳酸甲酯(III) 在NaBH₄作用下还原为2-O-(二烷基氧基-膦酰基-甲基)-(R)-丙醇(IV)； 2-O-(二烷基氧基-膦酰基-甲基)-(R)-乳酸甲酯(III)与NaBH₄的摩尔 比为1∶1～1∶5，优选地为1∶2～1∶3；反应溶剂为四氢呋喃、二氧六环或二甲 基甲酰胺，优选地为四氢呋喃；反应温度为0-50℃，优选地为10-30℃；反 应时间为4-72小时，优选地为6-10小时。

6、根据权利要求2，2-O-(二烷基氧基-膦酰基-甲基)-(R)-丙醇(IV)与对 甲苯磺酰氯反应，得到2-O-(二烷基氧基-膦酰基-甲基)-(R)-丙基对甲 苯磺酸酯(V)；2-O-(二烷基氧基-膦酰基-甲基)-(R)-丙醇(IV)与对 甲苯磺酰氯的摩尔比为1∶1～1∶6，优选地为1∶2～1∶4，；以二甲氨基吡啶为催 化剂；反应溶剂为吡啶；反应温度为0-5℃；反应时间为8-12小时。

7、权利要求1至6所述的方法，制备得到的泰诺福韦(II)的光学纯度在98 ％以上。